Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La sitagliptine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Son effet sur la glycémie résulte de l’augmentation des sécrétines actives qui stimulent la sécrétion d’insuline et inhibent la production de glucagon. Elle est indiquée, entre autres, en monothérapie « […] chez les adultes atteints de diabète de type 2 chez qui la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’intolérance ». Elle est actuellement inscrite sur les listes de médicaments pour le traitement des personnes diabétiques de type 2, en association avec la metformine, selon certaines conditions. Plusieurs médicaments sont inscrits sur les listes de médicaments pour le traitement du diabète de type 2.

Valeur thérapeutique

Efficacité comparative de la sitagliptine et du placebo

L’efficacité de la sitagliptine en monothérapie a déjà été évaluée par le Conseil. Les résultats des études de Raz (2006) et d’Aschner (2006) démontrent que la sitagliptine réduit de façon statistiquement significative les principaux paramètres glycémiques jusqu’à 24 semaines comparativement au placebo. Toutefois, il est observé que l’effet sur la glycémie plafonne après 12 semaines de traitement et tend à diminuer avec le temps.

Efficacité comparative de la sitagliptine et de la metformine

Un essai clinique randomisé de non-infériorité (Ashner 2010) compare l’efficacité de la sitagliptine à celle de la metformine. À 24 semaines, on observe les résultats suivants par rapport aux valeurs de base :

• l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est réduite de 0,43 % chez les individus recevant la sitagliptine et elle est réduite de 0,57 % chez ceux recevant la metformine;

• la glycémie à jeun est réduite de 0,6 mmol/l dans le groupe recevant la sitagliptine, alors que dans le groupe recevant la metformine, elle est réduite de 1,1 mmol/l, soit une différence de 0,5 % (IC95 % : 0,3 mmol/l à 0,6 mmol/l);

• la proportion de patients qui atteint la cible d’HbA1c de moins de 7 % est de 69 % pour la sitagliptine et de 76 % pour la metfomine, soit une différence de -7,1 % (IC95 % : -12,9 % à -1,2 %).

La différence dans la diminution moyenne d’HbA1c entre les deux groupes est de 0,14 % (IC95 % : 0,06 % à 0,21 %) en faveur de la metformine. La sitagliptine satisfait donc au critère de non-infériorité. De plus, le Conseil a eu accès à des données de prolongation à 52 semaines de l’étude d’Aschner (2006) qui tendent à démontrer une stabilité de l’effet hypoglycémiant de la sitagliptine à moyen terme.

Efficacité comparative de la sitagliptine et des thiazolidinediones (TZD)

La méta-analyse de Chapell (2009) porte sur l’efficacité différentielle de la sitagliptine et des TZD. À cette fin, des comparaisons indirectes provenant de 23 études randomisées et contrôlées avec placebo ont été retenues. La durée du traitement variait de 8 semaines à 48 semaines. On observe une différence moyenne ajustée par rapport aux valeurs de base :

• de l’HbA1c de 0,01 % (IC95 % : -0,21 % à 0,22 %) lorsque la sitagliptine est comparée à la pioglitazone;

• de l’HbA1c de 0,12 % (IC95 % : -0,09 % à 0,34 %) lorsque la sitagliptine est comparée à la rosiglitazone.

Il en ressort qu’aucune différence significative n’a été constatée quant à l’efficacité hypoglycémiante de la sitagliptine et des TZD lorsque les résultats sont ajustés par rapport aux mesures de base de l’HbA1c.

En résumé, ces études sont jugées de bonne qualité méthodologique par le Conseil. Aujourd’hui encore, les paramètres intermédiaires sur le contrôle glycémique sont les mesures privilégiées dans les études alors qu’il semble y avoir un intérêt grandissant pour des objectifs cliniques. L’ensemble des données démontre que la sitagliptine en monothérapie permet d’améliorer les valeurs glycémiques. Ainsi, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique de la sitagliptine utilisée seule pour le traitement du diabète de type 2.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût mensuel d’un traitement avec la sitagliptine est de 77 $, à raison d’une dose de 100 mg une fois par jour. Ce coût est beaucoup plus élevé que celui de la metformine et de toutes les sulfonylurées inscrites sur les listes de médicaments; il est généralement supérieur à celui des TZD.

Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-utilité reposant sur le modèle de l’étude UKPDS (Clarke 2004) a été évaluée. Elle compare l’emploi en monothérapie de la sitagliptine à celui de la pioglitazone 30 mg. Cette étude est effectuée selon la perspective d’un ministère de la santé et sur un horizon temporel à vie. Les données d’efficacité de la sitagliptine et de la pioglitazone proviennent de la méta-analyse de Chapell.

Cette analyse est de bonne qualité méthodologique et la valeur du ratio obtenu s’avère acceptable. Le Conseil est d’accord avec l’hypothèse d’équivalence d’efficacité entre la sitagliptine et la pioglitazone. De plus, il est d’avis que l’incidence d’insuffisance cardiaque et de gain pondéral est plus élevée avec la pioglitazone. Par contre, considérant des parts de marché plus élevées de la version générique de pioglitazone, le ratio est sous-estimé. Néanmoins, considérant l’ensemble de ces éléments, la sitagliptine est jugée comme étant une option coût-efficace par rapport à son comparateur dans cette indication.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé de modifier l’indication reconnue de Januvia^MC afin d’y inclure l’usage de la monothérapie :

• pour le traitement des personnes diabétiques de type 2 :
  
  
  • en monothérapie lorsque la metformine et une sulfonylurée sont contre-indiquées ou non tolérées;
    
    ou
    
    
  • en association avec la metformine, lorsqu’une sulfonylurée est contre-indiquée, non tolérée ou inefficace;

Principales références utilisées

Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et coll. Williams-Herman DE for the Sitagliptin Study 021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care (2006); 29: 2632-7.

Aschner P, Katzeff HL, Guo H, et coll. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: 252-61.

Chapell R, Gould AL, Alexander CM. Baseline differences in A1C explain apparent differences in efficacy of sitagliptin, rosiglitazone and pioglitazone. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009, 11 : 1009-16.

Clarke PM, Gray AM, Briggs A, et coll. A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with Type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Outcomes Model (UKPDS no.68). Diabetologia 2004; 47: 1747-59.

Raz I, Hanefeld M, Xu L, et coll. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49: 2564-71.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.