Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La classe des gonadotrophines inclut les gonadotrophines humaines (Menopur^MC, Repronex^MC), la follitropine alpha (Gonal-f^MC) et la follitropine bêta (Puregon^MC). Menopur^MC et Repronex^MC sont couramment appelés « ménotropines », puisqu’ils sont extraits d’urine de femmes ménopausées. Ils contiennent un mélange d’hormones procurant l’effet de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH). Gonal-f^MC et Puregon^MC sont des formes recombinées et ne contiennent que de la FSH. Dans l’organisme, la FSH régule la fonction reproductrice. Chez les hommes, elle stimule la production de sperme par les testicules. De toutes ces gonadotrophines, seul Puregon^MC est indiqué chez l’homme « pour la spermatogénèse insuffisante due à un hypogonadisme hypogonadotrophique ». Actuellement, ces gonadotrophines sont inscrites à la section des médicaments d’exception des listes pour un usage chez la femme dans le cadre d’une activité de procréation assistée.

Valeur thérapeutique

Les traitements hormonaux peuvent servir à induire une fertilité chez les hommes atteints d’une infertilité idiopathique ou d’hypogonadisme hypogonadotrophique.

Infertilité idiopathique

Le Conseil est d’avis que les données ne soutiennent pas l’usage des gonadotrophines pour le traitement des hommes atteints d’une infertilité idiopathique. Cette recommandation s’appuie sur les résultats de la méta-analyse publiée par la Collaboration Cochrane (Attia 2007) et sur l’avis d’experts en infertilité masculine qui utilisent ces produits depuis plusieurs années. La conclusion de la méta-analyse est qu’une étude multicentrique de plus grande envergure, avec une puissance suffisante, doit être réalisée afin de conclure à l’efficacité des gonadotrophines, en association ou non avec l’hCG, dans le traitement de l’infertilité masculine idiopathique.

Hypogonadisme hypogonadotrophique

Plusieurs études observationnelles ont été considérées pour comparer l’efficacité des gonadotrophines entre elles lorsqu’elles sont utilisées, en association à l’hCG, pour l’induction d’une spermatogénèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Le paramètre d’efficacité principal est l’atteinte d’une spermatogénèse définie par une concentration d’au moins 1 x 10⁶ spermatozoïdes/ml.

Dans toutes ces études, les individus reçoivent d’abord de l’hCG d’origine urinaire seule afin de normaliser leur concentration sérique de testostérone. Celle-ci est administrée selon des posologies de 3 000 UI à 6 000 UI par semaine, et ce, pour une période variant entre 1 mois et 6 mois. Les hommes ne présentant toujours pas de spermatogénèse et dont les concentrations sériques de testostérone sont normalisées reçoivent en plus une gonadotrophine (450 UI par semaine) pour une durée variant entre 6 mois et 18 mois. Les principaux résultats observés sont les suivants :

• à la suite de l’ajout d’une gonadotrophine humaine, 47 % des hommes qui ont complété le traitement d’association de 6 mois atteignent une spermatogénèse (Burgués 1997);

• à la suite de l’ajout de la follitropine alpha, entre 63 % et 80 % des hommes qui ont complété un traitement d’association de 18 mois atteignent une spermatogénèse (Matsumoto 2009, Bouloux 2002, Liu 1999);

• à la suite de l’ajout de la follitropine bêta, 47 % des hommes qui ont complété le traitement d’association de 12 mois atteignent une spermatogénèse (Bouloux 2003).

À la lumière des données analysées, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique des gonadotrophines humaines (Menopur^MC, Repronex^MC), de la follitropine alpha (Gonal-f^MC) et de la follitropine bêta (Puregon^MC) pour le traitement de l’infertilité chez les hommes hypogonadiques hypogonadotrophiques.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Les gonadotrophines doivent toujours être administrées en association avec un traitement d’hCG dans le cadre du traitement de l’infertilité chez l’homme atteint d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Le coût mensuel du traitement avec chacune de ces gonadotrophines se situe entre 660 $ et 3 492 $. Les posologies usuelles (225 UI à 900 UI par semaine) étant les mêmes pour toutes ces hormones, une comparaison du prix unitaire est pertinente. Le coût par unité internationale le plus bas est celui des gonadotrophines humaines (0,73 $), suivi de celui de la follitropine alpha (0,95 $), alors que le coût le plus élevé est celui de la follitropine bêta (0,97 $).

Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-efficacité est réalisée par le Conseil à partir des résultats cliniques disponibles chez des hommes hypogonadiques hypogonadotrophiques. Les résultats du modèle montrent des ratios d’un coût par homme ayant obtenu une spermatogénèse qui sont élevés pour chacune des gonadotrophines. Il est difficile d’interpréter ces ratios, puisque le point d’aboutissement d’intérêt est la grossesse. Par ailleurs, une proportion inconnue d’hommes ayant obtenu une spermatogénèse pourront procréer de façon naturelle. Pour d’autres, des procédures médicales auprès du couple seront nécessaires pour faciliter la procréation, comme la fécondation in vitro précédée ou non d’une récupération de spermatozoïdes avec injection intra-cytoplasmique dans l’ovule. Les coûts des procédures médicales requises n’ont pu être inclus dans le calcul des ratios coût-efficacité. Ainsi, l’appréciation de ceux-ci est réalisée en tenant compte de cette limite. Le Conseil juge donc que les ratios exprimés en coût par homme ayant atteint une spermatogénèse entraînant une grossesse seraient très élevés.

Le Conseil constate une grande incertitude quant à l’efficience des gonadotrophines. Celle-ci résulte, entre autres, du nombre inconnu de grossesses obtenues à la suite des divers modes de procréation. Il est impossible d’estimer la valeur des ratios de coût par grossesse ou toute autre valeur qui serait pertinente à l’évaluation. En conséquence, le Conseil conclut que Gonal-f^MC, Menopur^MC, Puregon^MC et Repronex^MC ne satisfont pas aux critères économique et pharmacoéconomique chez l’homme hypogonadique hypogonadotrophique.

Considérations particulières (économie de la santé, objet du régime général, considérations éthiques)

Des questionnements éthiques ont été soulevés dans ce dossier. L’hypogonadisme hypogonadotrophique peut être présent chez les hommes et chez les femmes, menant dans les deux cas à l’infertilité. Le traitement de cette condition est toutefois différent chez les hommes et chez les femmes quant aux médicaments utilisés et à la durée de la thérapie. De plus, un succès de traitement chez l’homme peut mener à une procréation naturelle, mais peut aussi nécessiter une intervention de procréation assistée chez une femme fertile. Ainsi, il apparaît raisonnable d’inclure ces considérations dans les analyses pharmacoéconomiques et d’en retenir les conclusions.

Conclusion

En conséquence, le Conseil a recommandé de ne pas ajouter une indication reconnue pour Gonal‑f^MC, Menopur^MC, Puregon^MC et Repronex^MC pour le traitement de l’infertilité masculine, car ils ne satisfont pas aux critères économique et pharmacoéconomique.

Principales références utilisées

Attia AM, Al-Inany HG, Farquhar C, et coll. Gonadotrophins for idiopathic male factor subfertility. Cochrane Database Sys Rev 2007;(4);CD005071. Review.

Bouloux PM, Nieschlag E, Burger HG, et coll. Induction of spermatogenesis by recombinant follicle-stimulating hormone (puregon) in hypogonadotropic azoospermic men who failed to respond to human chorionic gonadotropin alone. J Androl 2003;24(4):604-11.

Bouloux PM, Warne DW, Loumaye E, et coll. Efficacy and safety of recombinant human follicle-stimulating hormone in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril 2002;77(2):270-3.

Burgués S, Calderón MD. Subcutaneous self-administration of highly purified follicle stimulating hormone and human chorionic gonadotrophin for the treatment of male hypogonadotrophic hypogonadism. Spanish Collaborative Group on Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Hum Reprod 1997;12(5):980-6.

Liu PY, Turner L, Rushford D, et coll. Efficacy and safety of recombinant human follicle stimulating hormone (Gonal-F) with urinary human chorionic gonadotrophin for induction of spermatogenesis and fertility in gonadotrophin-deficient men. Hum Reprod 1999;14(6):1540-5.

Matsumoto AM, Snyder PJ, Bhasin S, et coll. Stimulation of spermatogenesis with recombinant human follicle-stimulating hormone (follitropin alfa; GONAL-f): long-term treatment in azoospermic men with hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril 2009;92(3):979–90.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.