Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le prasugrel est un antiagrégant plaquettaire. L’indication accordée par Santé Canada est ainsi libellée : « Effient^MC, administré en concomitance avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques chez les patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP) en raison d’un syndrome coronarien aigu (SCA) se manifestant par :

• une angine de poitrine instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) pris en charge par une ICP; ou
• un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) pris en charge par une ICP primaire ou différée. »

Un autre agent de la même classe pharmacologique, le clopidogrel (Plavix^MC), est inscrit aux listes avec une indication reconnue.

Valeur thérapeutique

L’essai randomisé à double insu TRITON-TIMI-38 (Wiviott 2007) compare le prasugrel au clopidogrel, en concomitance avec l’AAS, auprès de 13 608 sujets atteints de SCA, pour qui une ICP est planifiée. Soixante-quatorze pour cent des sujets souffrent d’angine instable ou d’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI). Après la randomisation, les sujets reçoivent une dose de charge de 60 mg de prasugrel ou de 300 mg de clopidogrel. Dans seulement 25 % des cas, cette dose de charge est administrée avant la procédure et ainsi, dans les trois quarts des cas, elle est administrée pendant la procédure et même après celle-ci. Les sujets reçoivent ensuite une dose d’entretien pour une durée médiane de 14,5 mois.

Le critère d’évaluation principal est composé des trois éléments suivants : les décès de causes cardiovasculaires, les infarctus du myocarde non fatals et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals. Une stratification selon le type de SCA est faite a priori. Les résultats principaux sont que :

• globalement, l’efficacité supérieure du prasugrel sur le clopidogrel est démontrée pour le critère composé, avec un rapport des risques instantanés (RRI) (hazard ratio) de 0,81 (IC95 % : 0,73 à 0,90);
• l’efficacité est également démontrée dans les sous-populations en fonction du type de SCA, avec un RRI de 0,82 (IC95 % : 0,73 à 0,93) pour les sujets avec angine instable ou NSTEMI et de 0,79 (IC95 % : 0,65 à 0,97) pour les sujets avec STEMI;
• la différence entre les deux traitements est statistiquement significative pour une seule des composantes du paramètre d’évaluation principal, soit la réduction des infarctus du myocarde non mortels. Le RRI, pour la diminution de ces infarctus, est de 0,76 (IC95 % : 0,67 à 0,85). Quant aux décès d’origine cardiovasculaire et aux AVC non fatals, aucune différence statistiquement significative n’est observée entre les deux groupes;
• la différence dans la mortalité de toute cause n’est pas significative entre les deux groupes;
• les hémorragies majeures, qui ne sont pas en lien avec un pontage coronarien, sont rapportées pour 146 sujets recevant le prasugrel (2,4 %) comparativement à 111 sujets recevant le clopidogrel (1,8 %). Le RRI est en défaveur du prasugrel, soit 1,32 (IC95 % : 1,03 à 1,68).

Le Conseil considère que l’étude principale est de bonne qualité méthodologique, mais que certains éléments en affectent la validité externe. En effet, il juge que le clopidogrel doit généralement être administré aux patients quelques heures avant l’ICP. De plus, la dose de charge de 300 mg de clopidogrel est possiblement sous-optimale, si l’on considère les récentes publications de l’étude Current-Oasis 7 (Mehta 2010, Lancet 2010 et NEJM 2010). Ainsi, la différence d’efficacité en faveur du prasugrel peut être surévaluée en raison du moment d’administration et du choix de la dose retenue de clopidogrel dans l’étude TRITON-TIMI-38. En effet, ces deux éléments ne correspondent pas toujours à la réalité québécoise, notamment pour les personnes ayant un SCA avec angine instable ou NSTEMI. Malgré cela, l’ampleur de la réduction des infarctus non mortels (24 %) a permis au Conseil de juger que les bénéfices sont suffisants pour reconnaître l’efficacité du prasugrel, pour une durée de douze mois suivant une ICP.

En conclusion, le Conseil a reconnu la valeur thérapeutique du prasugrel pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les sujets traités par une ICP en raison d’un syndrome coronarien aigu. Les résultats appuient l’efficacité du prasugrel démontrée par rapport au clopidogrel, avec un risque diminué pour le paramètre principal d’évaluation. La différence entre les deux traitements est statistiquement significative pour une seule des composantes du critère composé, soit la réduction des infarctus du myocarde non mortels. Le Conseil constate aussi que les saignements majeurs sont plus fréquents avec le prasugrel qu’avec le clopidogrel, mais les clientèles à risque de saignement ont été identifiées dans une sous-analyse de l’étude TRITON-TIMI-38 et l’usage de prasugrel chez ces populations fait l’objet d’une contre-indication.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût du traitement avec le prasugrel est de 984 $ pour une année. Ce coût est légèrement supérieur à celui du clopidogrel, peu importe la dose de charge utilisée (934 $ à 957 $).

Du point de vue pharmacoéconomique, une étude non publiée basée sur un modèle de Markov à trois états de santé est analysée. L’évolution de la maladie est modélisée à partir des résultats de l’essai TRITON-TIMI-38 pour les 12 premiers mois. Les ratios coût-efficacité et coût-utilité différentiels entre le prasugrel et le clopidogrel ont été estimés chez les sujets atteints d’un SCA devant subir une ICP dans une perspective d’un ministère de la santé et sur un horizon temporel de 40 ans. Dans le scénario de base, une dominance du prasugrel sur le clopidogrel est suggérée par des coûts de traitement légèrement inférieurs et une efficacité légèrement supérieure. Cette analyse tient compte des événements évités et du risque de saignement accru ainsi que des hospitalisations qui en découlent.

Le Conseil juge que la modélisation de l’étude pharmacoéconomique se veut conservatrice et représentative de la situation clinique réelle. Notamment, aucun bénéfice clinique additionnel n’a été accordé au prasugrel au-delà de la période de l’essai. Puisqu’un certain degré d’incertitude persiste autour du ratio dû aux faibles différences entre les deux traitements, la dominance observée dans le scénario de base n’est toutefois pas reconnue par le Conseil. Ce dernier est cependant d’avis que le rapport différentiel entre le coût et l’efficacité du prasugrel est acceptable. Ainsi, le traitement de 12 mois avec le prasugrel satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques suivant une ICP chez les patients présentant un SCA.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’ajout d’Effient^MC à la section des médicaments d’exception des listes de médicaments. L’indication reconnue est la suivante :

• lors d’un syndrome coronarien aigu, pour la prévention des manifestations vasculaires ischémiques, en association avec l’acide acétylsalicylique, chez les personnes pour lesquelles une angioplastie percutanée coronarienne a été effectuée. La durée maximale de l'autorisation est de 12 mois.

Principales références utilisées

Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et coll. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363:930-42.

Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et coll. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010;376:1233-43.

Murphy SA, Antman EM, Wiviott SD, et coll. Reduction in recurrent cardiovascular events with prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 2008;29:2473-9.

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et coll. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-15.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.