Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La duloxétine est un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline possédant des propriétés analgésique et antidépressive. Cymbalta^MC est indiqué notamment pour lecontrôle de la douleur associée à la fibromyalgie. Plusieurs médicaments utilisés pour diminuer la douleur associée à cette condition sont inscrits sur les listes de médicaments, mais seule la prégabaline (Lyrica^MC) a reçu un avis de conformité pour la fibromyalgie. Les autres médicaments sont, entre autres, les antidépresseurs tricycliques et certains anticonvulsivants. Cymbalta^MC est inscrit sur les listes de médicaments avec une indication reconnue, pour le traitement de la douleur associée à une neuropathie diabétique périphérique.

Valeur thérapeutique

Les deux études principales (Arnold 2005 et Russell 2008) comportent respectivement 354  et 520 sujets. Ceux-ci sont randomisés dans un des trois groupes suivants : duloxétine 60 mg une fois par jour, duloxétine 60 mg deux fois par jour ou un placebo. Elles ont comme objectif primaire d’évaluer l’effet de la duloxétine sur des paramètres connus dans la fibromyalgie, particulièrement la douleur, évalué selon des échelles validées, notamment le Brief Pain Inventory (BPI) à l’aide duquel on peut estimer la réduction de la douleur de 30 % et de 50 %.

Les résultats de l’étude d’Arnold démontrent :

• une diminution statistiquement significative du score au BPI de 1,23 point en faveur de la duloxétine par rapport au groupe placebo après 12 semaines de traitement. Cette différence atteint tout juste le seuil de signification clinique reconnu pour cette échelle, soit une réduction de 1,2 point;
• une réduction de la douleur d’au moins 30 % au BPI atteinte pour 55 % des sujets recevant la duloxétine et pour 33 % des sujets sous placebo. Ce résultat, bien que statistiquement significatif, est cliniquement modeste avec une différence d’environ 22 %;
• que les résultats variables sur les paramètres d’évaluation secondaires ne permettent pas de confirmer un bénéfice sur la diminution de la douleur.

Les résultats de l’étude de Russell sont que :

• la valeur au BPI, au moment de l’évaluation à 15 semaines, est inférieure dans le groupe recevant la duloxétine pour les doses de 60 mg et de 120 mg comparativement au groupe placebo. Cette différence, de 0,6 et de 0,92 respectivement, est statistiquement significative, mais ne l’est pas sur le plan clinique;
• une réduction de la douleur d’au moins 50 % a été atteinte chez 51 %, 52 % et 36 %, et ce, respectivement pour les sujets recevant la duloxétine 60 mg, la duloxétine 120 mg et le placebo. Cela représente une diminution en valeur absolue d’environ 15 % par rapport au placebo;
• l’amélioration du sujet selon l’échelle PGI-I (Patient Global Impression of Improvement) est de 0,35 et de 0,50 pour les doses de 60 mg et de 120 mg (p < 0,05). Le seuil de signification clinique pour cette échelle est de 0,68 point. Cette différence n’est pas atteinte dans l’étude.

Finalement, l’étude de Chappell (2008) comporte 330 sujets randomisés pour recevoir la duloxétine 60 mg, la duloxétine 120 mg ou un placebo. L’objectif est d’évaluer l’efficacité de la duloxétine à six mois chez des sujets atteints de fibromyalgie, avec ou sans dépression. Les résultats sont que :

• la différence au score du BPI est de seulement 0,49 entre la duloxétine et le placebo, ce qui n’est pas cliniquement significatif;
• la réduction d’au moins 30 % de l’intensité de la douleur est atteinte pour 38 % des sujets recevant l’une ou l’autre des doses de duloxétine, alors qu’elle l’est pour 33 % des individus prenant le placebo. Cela représente une diminution en valeur absolue de 5 %;
• la réduction de l’intensité de la douleur au seuil de 50 % est similaire, soit une diminution absolue de 4 %;
• le score du PGI-I démontre une différence avec le placebo de seulement 0,30 point, alors que le seuil reconnu cliniquement significatif par les investigateurs est de 0,69 point.

Ainsi, pour cette étude, qui a une durée reflétant davantage la réalité chronique de la fibromyalgie, il apparaît que ni le seuil de signification statistique ni le seuil clinique ne sont atteints chez les personnes recevant la duloxétine.

Le Conseil considère que toutes ces études comportent des limites méthodologiques. Le nombre de patients perdus de vue en cours d’étude est important et les abandons liés aux effets indésirables sont fréquents. Les résultats des publications suggèrent une efficacité modeste de la duloxétine par rapport au placebo pour les études à court terme. Cependant, l’effet sur la diminution de la douleur est non significatif selon l’étude de six mois. Ainsi, l’ensemble des études évaluées ne permet pas au Conseil de reconnaître la valeur thérapeutique de la duloxétine pour le soulagement de la douleur associée à la fibromyalgie à moyen terme et à long terme.

Conclusion

En conséquence, le Conseil a recommandé de ne pas ajouter une indication reconnue pour Cymbalta^MC pour le soulagement de la douleur associée à la fibromyalgie, puisque la valeur thérapeutique n’est pas reconnue à sa satisfaction.

Principales références utilisées

Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, et coll. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004; 50: 2974-84.

Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL, et coll. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder, Pain 2005; 119: 5-15.

Chappell AS, Bradley LA, Wiltse C, et coll. A six-month double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of duloxetine for the treatment of fibromyalgia, Int J Gen Med 2008; 1: 91-102.

Chappell AS, Littlejohn G, Kajdasz DK. A 1-year safety and efficacy study of duloxetine in patients with fibromyalgia, Clin J Pain 2009; 25: 365-75.

Russell IJ, Mease PJ, Smith TR, et coll. Efficacy and safety of duloxetine for treatment of fibromyalgia in patients with or without major depressive disorder: Results from a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose trial. Pain 2008; 136: 432-44.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.