Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le récepteur de l’interleukine-6 humaine (IL-6). L’IL-6 joue un rôle dans l’inflammation et les répercussions générales associées à la polyarthrite rhumatoïde (PAR). Le tocilizumab est indiqué « pour réduire les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou grave chez des adultes ayant obtenu une réponse inadéquate à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) ou à des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ». Actuellement, cinq agents biologiques indiqués pour le traitement de la PAR, selon certaines conditions, sont inscrits sur les listes de médicaments : l’abatacept (Orencia^MC), le rituximab (Rituxan^MC) et les agents anti-TNF, soit l’adalimumab (Humira^MC), l’étanercept (Enbrel^MC) et l’infliximab (Remicade^MC).

Valeur thérapeutique

L’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du tocilizumab pour le traitement de la PAR est principalement basée sur les résultats de cinq études randomisées, contrôlées, à double insu : AMBITION (Jones 2010), OPTION (Smolen 2008), TOWARD (Genovese 2008), RADIATE (Emery 2008) et LITHE (Kremer 2010). Le traitement comparateur varie d’une étude à l’autre. Toutes ces études impliquent des personnes atteintes de PAR évolutive depuis au moins 6 ans, dont l’atteinte est modérée ou grave et qui ont en moyenne 30 articulations douloureuses et 18 articulations enflées. Au début de chaque étude, la mesure d’activité de la maladie (DAS28 ou 28-joint Disease Activity Score) était de 6,5 environ. Toutes ces études évaluent l’effet du tocilizumab administré sous forme d’une perfusion intraveineuse de 8 mg/kg toutes les quatre semaines, mais certaines études évaluent également la dose de 4 mg/kg administrée à la même fréquence.

Pour la plupart de ces études, la réponse ACR20, soit une amélioration de 20 % selon le critère développé par l'American College of Rheumatology, est le principal critère d’évaluation. D’autres paramètres cliniquement pertinents sont aussi évalués, notamment les réponses ACR50 et ACR70, le DAS28, le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), le EULAR (critère de l’European League Against Rheumatism), le FACIT-F (Functionnal Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) ainsi que la qualité de vie mesurée à l’aide du questionnaire SF-36. Cependant, l’étude LITHE a pour objectif d’évaluer l’effet du tocilizumab sur la progression des lésions articulaires attribuables à la PAR au moyen du score radiologique total Sharp modifié par Genant.

Les résultats de ces études démontrent que l’utilisation du tocilizumab améliore les signes et les symptômes de la PAR, ainsi que la capacité fonctionnelle des personnes en souffrant, et réduit également la progression des dommages structuraux.

Une étude ouverte sans comparateur (Nishimoto 2009) évalue l’efficacité à long terme du tocilizumab sur une période de cinq ans. Il s’agit de l’étude STREAM, qui porte sur des personnes atteintes de PAR évolutive depuis au moins huit ans, dont l’atteinte est modérée ou grave et qui ont obtenu une réponse inadéquate à au moins un ARMM. Au début de l’étude, l’activité de la maladie est estimée à 6,7 selon le DAS28 et on compte en moyenne 18 articulations douloureuses et 14 articulations enflées. Les résultats de cette étude témoignent du maintien des bénéfices du tocilizumab sur cinq ans, notamment en ce qui concerne les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70, les mesures du DAS28 ou de l’incapacité fonctionnelle, ainsi que certains marqueurs biologiques de l’inflammation.

Les données d’innocuité du tocilizumab indiquent que la fréquence des effets indésirables ainsi que leur intensité augmentent avec la dose. Le profil d’effets indésirables du tocilizumab ressemble à celui des autres agents biologiques. Cependant, comparativement à ces derniers, l’utilisation du tocilizumab est associée à de plus fréquentes élévations des enzymes hépatiques et augmentations des taux de lipides sériques ou de neutrophiles.

Une méta-analyse basée sur une comparaison indirecte des modalités thérapeutiques mixtes (Bergman 2010) compare le tocilizumab aux autres agents biologiques utilisés pour le traitement de la PAR. Elle concerne une population de personnes ayant obtenu une réponse inadéquate aux ARMM. L’effet thérapeutique est comparé selon la mesure en risques relatifs d’atteindre un ACR. Les résultats ne montrent aucune différence quant au risque de réponse ACR50 entre les différents agents lorsqu’ils sont comparés en paires entre eux. Cette méta-analyse montre une similarité d’effet entre le tocilizumab et les autres agents biologiques.

Ainsi, au regard d’une population n’ayant pas répondu à au moins un ARMM, le Conseil reconnaît que l’efficacité du tocilizumab est semblable à celle des autres agents biologiques. Compte tenu de ce qui précède, il reconnaît la valeur thérapeutique du tocilizumab, en monothérapie ou en association avec le MTX, pour le traitement de la PAR chez des personnes qui ont obtenu une réponse inadéquate à un ou plusieurs ARMM ou à des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Les doses recommandées pour le tocilizumab sont de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines, ce qui correspond à un coût annuel de 8 154 $ à 17 472 $ pour une personne de 65 kg. Ce coût de traitement est semblable ou inférieur à celui des autres agents biologiques utilisés pour cette indication.

Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse de minimisation des coûts compare le tocilizumab aux agents biologiques utilisés chez des personnes atteintes de PAR évolutive modérée ou grave qui ont eu une réponse inadéquate aux ARMM. Ce type d’analyse est justifié en présence d’une efficacité jugée semblable entre les agents telle que soutenue par les résultats de la méta-analyse de Bergman. Dans une perspective d’un ministère de la santé, seuls les coûts de traitement sont comparés. Ces coûts tiennent compte de la posologie de 8 mg/kg pour le tocilizumab et de la moyenne des coûts annuels en considérant les deux premières années de traitement avec des agents biologiques nécessitant une dose de charge. Ainsi, le tocilizumab présente un coût de traitement annuel semblable ou inférieur au coût de traitement estimé pour chaque agent biologique. En conséquence, le Conseil juge que le tocilizumab satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique chez les sujets atteints de PAR ayant obtenu une réponse inadéquate aux agents de rémission de la maladie.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’ajout d’Actemra^MC à la section des médicaments d’exception des listes de médicaments. L’indication reconnue serait la même que celle des autres agents biologiques, soit :

• pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée ou grave;
  
  Lors de l'instauration du traitement ou chez la personne recevant déjà le médicament depuis moins de 5 mois :
  
  
  • la personne doit avoir, avant le début du traitement, 8 articulations ou plus avec synovite active, et l'un des 5 éléments suivants :
    
    
    • un facteur rhumatoïde positif;
    • des érosions au plan radiologique;
    • un score supérieur à 1 au questionnaire d'évaluation de l'état de santé  (HAQ);
    • une élévation de la valeur de la protéine C-réactive;
    • une augmentation de la vitesse de sédimentation,
      
      
    et
    
    
  • la maladie doit être toujours active malgré un traitement avec 2 agents de rémission de la maladie, utilisés en concomitance ou non, pendant au moins 3 mois chacun. À moins d'intolérance ou de contre-indication sérieuses, l'un des 2 agents doit être le méthotrexate à la dose de 20 mg ou plus par semaine.
    
    La demande initiale est autorisée pour une période maximale de 5 mois.
    
    Lors d'une demande pour la poursuite du traitement, le médecin doit fournir les données qui permettent de démontrer les effets bénéfiques du traitement, soit :
    
    
  • une diminution d'au moins 20 % du nombre d'articulations avec synovite active et l'un des 4 éléments suivants :
    
    
    • une diminution de 20 % ou plus de la valeur de la protéine C-réactive;
    • une diminution de 20 % ou plus de la vitesse de sédimentation;
    • une diminution de 0,20 du score au HAQ;
    • un retour au travail.
      
      
  Les demandes de poursuite de traitement sont autorisées pour une période maximale de 12 mois.
  
  Les autorisations pour le tocilizumab sont données à raison d’une dose maximale de 8 mg/kg toutes les 4 semaines.

Principales références utilisées

Bergman GJ, Hochberg MC, Boers M, et coll. Indirect comparison of tocilizumab and other biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum 2010;39:425-41.

Emery P, Keystone E, Tony HP, et coll. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.

Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et coll. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80.

Jones G, Sebba A, Gu J, et coll. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION Study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.

Kremer JL, Blanco R, Brzosko M, et coll. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate at 1 year: The LITHE Study. Arthritis Rheum [En ligne, consulté le 30 nov 2010] DOI : 10.1002/art.30158.

Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et coll. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50(6):1761-9.

Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et coll. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009;68(10):1580-4.

Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et coll. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.