Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le denosumab est le premier anticorps monoclonal humain qui possède une affinité et une spécificité élevées pour le ligand de RANK. En empêchant l’interaction entre le récepteur RANK et son ligand, le denosumab inhibe la résorption osseuse dans l’os spongieux ainsi que dans l’os compact. Prolia^MC est indiqué pour « le traitement des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose qui sont à risque élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fractures ostéoporotiques ou la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ou chez qui d'autres traitements contre l'ostéoporose ont échoué ou n'ont pas été tolérés ».  Il s’administre par voie sous-cutanée tous les 6 mois. Pour l’ostéoporose postménopausique, les options thérapeutiques inscrites aux listes sont : les bisphosphonates oraux (alendronate, clodronate, étidronate et risédronate), l’hormonothérapie de remplacement, le raloxifène (Evista^MC) et la calcitonine de saumon (Miacalcin NS^MC). De plus, deux agents administrés par voie parentérale, l’acide zolédronique (Aclasta^MC) et la tériparatide (Forteo^MC), sont inscrits avec une indication reconnue.

Valeur thérapeutique

L’étude FREEDOM (Cummings 2009) est un essai randomisé contrôlé par placebo et à double insu. L'efficacité et l'innocuité du denosumab sont étudiées chez 7 808 femmes ménopausées qui recevaient quotidiennement des suppléments de calcium et de vitamine D. L’évaluation clinique des fractures est confirmée par la radiologie ou l’imagerie diagnostique. Au terme de trois ans de traitement, les résultats sont les suivants :

• la proportion de femmes présentant de nouvelles fractures vertébrales est de 7,2 % dans le groupe recevant le placebo et de 2,3 % dans le groupe recevant le denosumab, soit une réduction absolue du risque de 4,8 % (IC95 % : 3,9 % à 5,8 %) et un risque relatif de 0,32 (IC95 % : 0,26 à 0,41);

• la réduction absolue du risque de fracture de la hanche avec le denosumab par rapport au placebo est de 0,3 % avec un IC95 % chevauchant zéro (‑ 0,1 % à 0,7 %) pour un rapport des risques instantanés (RRI) (hazard ratio) de 0,60 (IC95 % : 0,37 à 0,97);

• la proportion de femmes présentant des fractures non vertébrales est de 8 % chez celles recevant le placebo comparativement à 6,5 % chez celles recevant le denosumab. La réduction absolue du risque observée est de 1,5 % (IC95 % : 0,3 % à 2,7 %) et le RRI est 0,80 (IC95 % : 0,67 à 0,95);

• des infections cutanées menant à une hospitalisation (principalement des cas d'érysipèle et de cellulite) ont été rapportées plus fréquemment sur une période de trois ans chez les patientes traitées par le denosumab (0,4 %) que par le placebo (< 0,1 %).

Des études portant sur des indicateurs intermédiaires d’efficacité tels des marqueurs du remodelage osseux et la densité minérale osseuse (DMO) ont aussi été analysées. Les résultats montrent, à 24 mois, que le denosumab augmente la DMO du rachis lombaire et des autres sites squelettiques évalués par rapport au placebo (Bone 2008). En comparaison avec l’alendronate (Brown 2009), il est démontré qu’à 12 mois le denosumab augmente la DMO de façon statistiquement significative à tous les sites squelettiques évalués. L’augmentation de la DMO est aussi constatée lorsque le denosumab remplace un traitement par l’alendronate (Kendler 2010).

Avec l’information actuellement disponible, le profil d’innocuité au niveau de l’os paraît favorable. Concernant les effets indésirables à long terme du denosumab, le Conseil note le risque de cellulite menant à l’hospitalisation.

La démonstration de la valeur thérapeutique est à la satisfaction du Conseil.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût du denosumab est de 338 $ par traitement, soit 676 $ annuellement. Ce coût est semblable à celui de l’acide zolédronique, mais généralement plus élevé que celui des bisphosphonates oraux.

Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-utilité compare le denosumab aux autres produits utilisés pour traiter l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Les ratios coût-efficacité et coût-utilité différentiels ont été obtenus à l’aide d’un modèle de Markov déjà publié et utilisé dans l’indication de l’ostéoporose. Selon une perspective sociétale, la modélisation simule l’évolution de la maladie pour divers sous-groupes présentant des caractéristiques et des risques différents. Les données d’efficacité utilisées proviennent de l’étude FREEDOM pour le denosumab, d’une méta-analyse produite par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE 2008) pour l’alendronate, le risédronate, le raloxifène et la tériparatide et de l’étude HORIZON (Black 2007) pour l’acide zolédronique. En plus des risques pour les différents types de fracture, le modèle incorpore des facteurs tels la persistance au traitement et un risque accru de mortalité à la suite d’une fracture, pour une période prolongée.

Le Conseil juge le modèle adéquat. Toutefois, il privilégie d’autres scénarios en faisant varier, entre autres, l’horizon temporel et en utilisant un risque de mortalité due aux fractures plus faible, et ce, sur une période de temps plus courte. De plus, l’ampleur de l’avantage quant à la persistance attribué au denosumab comparativement aux traitements oraux étant remis en question, des analyses de sensibilité ont été réalisées sur ce paramètre. Les nouveaux ratios coût-utilité obtenus deviennent plus élevés que les résultats obtenus avec les hypothèses de base. Lorsque le denosumab est comparé avec les bisphosphonates oraux, les ratios atteignent des valeurs au-delà de ce qui est habituellement jugé acceptable par le Conseil.

C’est pourquoi le Conseil préconise l’analyse d’une population de femmes ne tolérant pas ou ne pouvant prendre les bisphosphonates oraux. Dans cette situation, le denosumab domine (est plus efficace à moindre coût) le raloxifène et la tériparatide, cependant il serait dominé par l’acide zolédronique. Cette situation peut s’expliquer par la présence de risques fracturaires différents dans les deux populations à l’étude. En effet, les patientes de l’étude HORIZON étaient exposées à un risque plus élevé de fractures que celles de l’étude FREEDOM, ce qui peut favoriser la différence d’efficacité en faveur de l’acide zolédronique. Toutefois, la différence en années de vie pondérées par la qualité (QALY) générée par le modèle correspond à environ un jour pondéré par la qualité, avec des différences de coût tout aussi faibles. Le Conseil est d’avis que les bénéfices du denosumab et de l’acide zolédronique peuvent être jugés semblables, pour des coûts similaires. En conséquence, pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes ne pouvant recevoir un bisphosphonate oral en raison d’une intolérance sérieuse ou d’une contre-indication, le Conseil juge que le denosumab satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’inscription du denosumab sur les listes de médicaments selon l’indication reconnue suivante :

• pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes ne pouvant recevoir un bisphosphonate oral en raison d’une intolérance sérieuse ou d’une contre-indication;

Principales références utilisées

Black DM, Delmas PD, Eastell R, et coll. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):1809-22.

Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et coll. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6):2149-57.

Brown JP, Prince RL, Deal C, et coll. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24(1):153-61.

Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et coll. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361(8):756-65.

Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et coll. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25(1):72-81.

Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et coll. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008;43(2):222-9.

National Institute for Health and Clinical Excellence. Final appraisal determination. Denosumab for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Issue date: September 2010.

National Institute for Health and Clinical Excellence. Systematic reviews of clinical effectiveness prepared for the guideline Osteoporosis: assessment of fracture risk and the prevention of osteoporotic fractures in individuals at high risk. 2008.

Papaioannou A, Morin S, Cheung AM, et coll. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary. CMAJ 2010;182(17):1864-73.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.