Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

L’éplérénone est un bloqueur sélectif et spécifique de l’aldostérone. Il est indiqué comme adjuvant au traitement standard pour réduire le risque de mortalité après un infarctus aigu du myocarde chez les personnes dont l’état clinique est stable et qui présentent des signes d’insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche. Inspra^MC est le seul médicament approuvé au Canada pour cette indication. Un autre antagoniste de l’aldostérone, la spironolactone, est disponible depuis de nombreuses années et il est indiqué dans les cas d’insuffisance cardiaque chronique.

Valeur thérapeutique

L’étude multicentrique à double insu EPHESUS (Pitt, 2003) a pour but d’évaluer la mortalité consécutive à l’introduction de l’éplérénone en postinfarctus chez des sujets avec signes d’insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche. Elle porte sur 6 000 sujets ayant été randomisés dans les 3 jours à 14 jours suivant un infarctus du myocarde afin de recevoir l’éplérénone ou un placebo. Outre la fraction d’éjection £ 40 %, qui est le critère d’entrée principal dans EPHESUS, les sujets doivent démontrer des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, sauf pour les sujets diabétiques qui constituent 32 % de la cohorte.

Les résultats de l’étude EPHESUS sont les suivants :

• le taux de décès est de 2,7 % moins élevé sous éplérénone (p = 0,02); cela correspond à une diminution du risque de mortalité de 15 %;

• l’estimation de la mortalité à un an est de 11,8 % dans le groupe traité à l’éplérénone, comparativement à 13,6 % pour le placebo;

• une réduction significative de 15 % est également observée quant au risque d’hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque (p = 0,002);

• 5,5 % des sujets sous éplérénone présentent une hyperkaliémie grave.

La durée moyenne de suivi dans l’étude est de 16 mois. Il n’y a pas de données sur la durée attendue du traitement avec l’éplérénone, ce que le Conseil déplore.

Deux sous-analyses d’EPHESUS permettent de confirmer certains éléments d’intérêt clinique. Les résultats de l’une (Pitt 2005) démontrent que le bénéfice de l’éplérénone est constaté dans les 30 jours suivant l’infarctus du myocarde, soit avec la dose de 25 mg. L’autre sous-analyse (Pitt 2006) s’intéresse de façon rétrospective aux sujets plus gravement atteints, soit ceux avec une fraction d’éjection £ 30 %. Le résultat est cohérent avec les données observées dans EPHESUS, soit une réduction du risque de mortalité de 21 %.

La spironolactone et l’éplérénone partagent des caractéristiques pharmacologiques similaires. Cependant, certaines différences sont documentées, notamment la sélectivité androgénique. À cet effet, bien que les deux médicaments semblent généralement bien tolérés, les hommes recevant la spironolactone présentent un risque de l’ordre de 10 % de gynécomastie ou de douleur à la poitrine. Ces effets indésirables n’ont pas été répertoriés avec l’éplérénone. Par ailleurs, puisqu’il n’existe pas d’étude comparant directement l’éplérénone et la spironolactone (Ezekowitz 2009), et considérant les différences dans les indications reconnues, le Conseil est d’avis que les données sont insuffisantes pour se prononcer sur l’usage de la spironolactone pour l’indication demandée, en postinfarctus. De plus, le traitement des sujets avec insuffisance cardiaque chronique qui ne sont pas en postinfarctus immédiat ne devrait pas inclure l’éplérénone, qui n’est pas indiquée pour cette condition.

À la lumière des résultats sur la réduction de la mortalité et des hospitalisations, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique de l’éplérénone en complément de la thérapie standard en postinfarctus, lorsqu’elle est entreprise dans les 3 jours à 14 jours suivant un infarctus du myocarde chez des sujets souffrant d’insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche avec une fraction d’éjection £ 40 %.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût mensuel du traitement avec l’éplérénone est de 75 $, ce qui est beaucoup plus élevé que le coût mensuel de la spironolactone, estimé à moins de 2 $.

Du point de vue pharmacoéconomique, une étude coût-utilité non publiée, qui compare un traitement standard seul ou associé à l’éplérénone pour le traitement de l’insuffisance cardiaque avec dysfonction du ventricule gauche après un infarctus aigu du myocarde, a été analysée. Les résultats de l’analyse montrent que les bénéfices attribuables au médicament, quant au nombre d’années de vie gagnées pondérées par la qualité, sont obtenus à un coût de traitement jugé acceptable. Cependant, le Conseil s’interroge sur la justesse de certaines hypothèses. Notamment, il se questionne sur les données de qualité de vie intégrées au modèle ainsi que sur la durée moyenne d’utilisation de l’éplérénone en pratique. Considérant ces facteurs, le ratio coût-utilité de l’éplérénone pourrait augmenter considérablement, demeurant toutefois dans les limites jugées acceptables. Ainsi, compte tenu des bénéfices relativement à la mortalité et aux hospitalisations dans cette indication, le Conseil est d’avis que le coût de traitement avec l’éplérénone est justifié. Conséquemment, il satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la loi, le Conseil a recommandé l’inscription d’Inspra^MC à la section des médicaments d’exception des listes de médicaments selon l’indication reconnue suivante :

• pour les personnes présentant des signes d’insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (avec une fraction d’éjection £ 40 %) après un infarctus aigu du myocarde, lorsque l’administration de l’éplérénone commence dans les jours suivant l’infarctus en complément de la thérapie standard.

Principales références utilisées

Ezekowitz JA, McAlister FA. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systematic review of randomized clinical trial. Eur Heart J 2009; 30: 469-77.

Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F, et coll. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction < or = 30 %. Eur J Heart Fail 2006; 8: 295-301.

Pitt B, Remme W, Zannad F, et coll. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21.

Pitt B, White H, Nicolau J, et coll. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46(3): 425-31.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.