Extrait d'avis au ministre

Description des médicaments

La classe des gonadotrophines inclut les gonadotrophines humaines (Menopur^MC, Repronex^MC), l’urofollitropine (Bravelle^MC), la follitropine alpha (Gonal-f^MC) et la follitropine bêta (Puregon^MC). Menopur^MC et Repronex^MC sont couramment appelés « ménotropines », puisqu’ils sont extraits d’urine de femmes ménopausées. Ils contiennent un mélange d’hormones procurant l’effet de l’hormone folliculo-stimulante (FSH ou follitropine) et de l’hormone lutéinisante (LH). Bravelle^MC, Gonal-f^MC et Puregon^MC ne contiennent que de la FSH. Bravelle^MC est d’origine humaine tandis que les deux autres sont recombinés.

Chez la femme, les gonadotrophines sont responsables du développement et de la maturation folliculaire, ainsi que des fonctions endocriniennes de l’ovaire. Menopur^MC, Repronex^MC, Bravelle^MC, Gonal-f^MC et Puregon^MC sont notamment indiqués, seuls ou en association avec d’autres agents, pour l’induction de l’ovulation en vue d’une insémination intra-utérine ou pour l’hyperstimulation ovarienne contrôlée utilisée, par exemple, pour la technique de fécondation in vitro (FIV). Actuellement, seul Puregon^MC est inscrit à la Liste de médicaments – Établissements.

Valeur thérapeutique

Plusieurs études randomisées et contrôlées ont été réalisées pour comparer l’efficacité des gonadotrophines entre elles lorsqu’elles sont utilisées pour l’induction de l’ovulation ou pour l’hyperstimulation ovarienne contrôlée. L’efficacité des différentes gonadotrophines est comparée au regard de différents paramètres, qui incluent le nombre de grossesses ou le nombre de naissances.

Concernant l’utilisation des gonadotrophines pour l’induction de l’ovulation, les résultats des études de Platteau (2006), de Balen (2007), de Revelli (2006) et de Leader (2006) indiquent que ces dernières induisent l’ovulation chez environ 80 % des femmes et qu’elles entraînent un pourcentage de grossesses d’environ 20 %. Les différentes gonadotrophines présentent donc une efficacité comparable.

Dans le cas de l’hyperstimulation ovarienne contrôlée, les méta-analyses de Coomarasamy (2008) et d’Al-Inany (2009) documentent l’efficacité comparative entre les ménotropines et les FSH recombinées chez des femmes ayant recours notamment à la FIV. Elles incluent des études randomisées publiées entre 2001 et 2007. Les principales constatations sont les suivantes :

• pour l’analyse de Coomarasamy, le risque relatif observé pour les naissances est de 1,18 (IC95 % : 1,02 à 1,38), en faveur des ménotropines, et la différence entre les deux traitements s’avère statistiquement significative. Ce risque se traduit par une amélioration du nombre de naissances de 4 % chez les femmes recevant une ménotropine comparativement à celles recevant une FSH recombinée;

• pour l’analyse d’Al-Inany, le risque relatif observé pour les naissances est de 1,19 (IC95 % : 0,98 à 1,44), en faveur de la forme hautement purifiée de ménotropines, mais la différence entre les deux traitements n’est pas statistiquement significative. Ce risque se traduit par une amélioration du nombre de naissances de 3,4 % avec l’utilisation d’un produit comme Menopur^MC comparativement à une FSH recombinée.

Sur la base des résultats au regard des risques relatifs, l’analyse de Coomarasamy démontre que les ménotropines sont plus efficaces que les FSH recombinées tandis que celle d’Al-Inany indique que l’efficacité des traitements est semblable. De l’avis du Conseil, ces résultats doivent être interprétés également sur la base de la différence entre les nombres de naissances observés. Le Conseil considère qu’une différence d’efficacité de 4 %, bien que notée statistiquement significative, n’est pas cliniquement significative. C’est pourquoi il juge que les ménotropines et les FSH recombinées apportent des bénéfices comparables sur le plan des naissances.

Concernant l’urofollitropine, les études randomisées et contrôlées de Dickey (2002 et 2003) visent à comparer cette dernière à la follitropine bêta chez 238 femmes. Le pourcentage de naissances observé chez les femmes recevant l’urofollitropine est de 35 % et celui chez celles qui reçoivent la follitropine bêta est de 32 %; la différence entre les deux est non significative. On constate donc que l’efficacité de l’urofollitropine sur le plan des naissances est semblable à celle de la follitropine bêta.

Du point de vue de l’innocuité, l’ensemble des données évaluées indique que les différentes gonadotrophines présentent un profil comparable, qu’il s’agisse de grossesses multiples, de fausses couches ou du risque d’hyperstimulation ovarienne.

À la lumière de ces données, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique des gonadotrophines humaines, de l’urofollitropine et des FSH recombinées. L’efficacité de ces produits quant au nombre de grossesses ou de naissances est démontrée lorsqu’ils sont utilisés comme inducteurs de l’ovulation ou dans l’hyperstimulation ovarienne contrôlée chez des femmes présentant des problèmes d’infertilité. De surcroît, le Conseil juge que ces produits présentent une efficacité similaire.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Pour la stimulation ovarienne, le coût de traitement par cycle avec ces produits, selon la dose quotidienne usuelle de 75 UI, varie environ de 635 $ à 865 $. Le coût par cycle se situe entre 2 225 $ et 3 035 $ lorsque ces médicaments sont utilisés dans le cadre d’une hyperstimulation ovarienne contrôlée à la dose quotidienne usuelle de 225 UI.

Du point de vue pharmacoéconomique, le Conseil a évalué de nombreuses analyses de minimisation des coûts et une analyse coût-efficacité (Gerli 2004). Considérant que :

• le Conseil juge les gonadotrophines d’efficacité similaire;

• les gonadotrophines présentent des profils d’effets indésirables semblables;

• les doses recommandées et celles couramment utilisées dans les études cliniques pour chacun des produits varient selon le contexte;

• une individualisation des doses est réalisée selon la réponse de chaque femme aux agents utilisés selon le protocole retenu;

• lorsqu’utilisé, le recours à une combinaison de deux gonadotrophines nécessite une quantité moindre de chacune tout en entraînant une efficacité comparable à celle obtenue à la suite de l’usage d’une seule gonadotrophine.

Tenant compte des éléments énumérés et des résultats de l’ensemble des études pharmacoéconomiques considérées, le Conseil reconnaît que Menopur^MC, Repronex^MC, Bravelle^MC, Gonal-f^MC et Puregon^MC satisfont aux critères économique et pharmacoéconomique.

Considérations particulières

Compte tenu du fait que les données analysées pour l’évaluation de ces dossiers se limitent au traitement de l’infertilité chez la femme, le Conseil est d’avis qu’il est nécessaire d’encadrer pour l’instant l’usage de ces produits.

Conclusion

En conséquence, en tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé d’inscrire Menopur^MC, Repronex^MC, Bravelle^MC, Gonal-f^MC et Puregon^MC à la section des médicaments d’exception des listes. Cette recommandation nécessitera l’ajout d’une indication reconnue pour Puregon^MC, actuellement inscrit à la Liste de médicaments – Établissements. L’indication reconnue pour tous ces produits est la suivante :

• chez la femme dans le cadre d’une activité de procréation assistée;

Principales références utilisées

Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Abouldhar MA, et coll. Highly purified hMG achieves better pregnancy rates in IVF cycles but not ICSI cycles compared with recombinant FSH: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol 2009; 25(6): 372-8.

Balen A, Platteau P, Andersen AN, et coll. Highly purified FSH is as efficacious as recombinant FSH for ovulation induction in women with WHO Group II anovulatory infertility: a randomized controlled non-inferiority trial. Hum Reprod 2007; 22(7): 1816-23.

Coomarasamy A, Afnan M, Cheema D, et coll. Urinary hMG versus recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulation following an agonist long down-regulation protocol in IVF or ICSI treatment: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod 2008; 23(2): 310-5.

Dickey R, Thornton M, Nichols J, et coll. Comparison of the efficacy and safety of a highly purified human FSH (Bravelle) and recombinant follitropin-β for IVF: a prospective, randomized trial. Fertil Steril 2002; 77(6): 1202-8. 

Dickey R, Thornton M, Nichols J, et coll. HP-FSH (Bravelle) has equivalent efficacy to follitropin-β for IVF: a prosp (Follistim) in infertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 63-70.

Gerli S, Casini ML, Unfer V, et coll. Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness. Reprod BioMed Online 2004; 9(5): 494-9.

Leader A. Monofollicular Ovulation Induction Study Group. Improved monofollicular ovulation in anovulatory or oligo-ovulatory women after a low-dose step-up protocol with weekly increments of 25 international units of follicle-stimulating hormone.Fertil Steril 2006; 85(6): 1766-73.

Platteau P, Andersen AN, Balen A, et coll. Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared with recombinant FSH in WHO Group II anovulatory infertility: a randomized controlled study. Hum Reprod 2006; 21(7): 1798-804.

Revelli A, Poso F, Gennarelli G, et coll. Recombinant versus highly-purified, urinary follicle-stimulating hormone (r-FSH vs. HP-uFSH) in ovulation induction: a prospective, randomized study with cost-minimization analysis. Reprod Biol Endocrinol 2006; 4: 38.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.