Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le mésylate d’imatinib est un inhibiteur sélectif de la protéine tyrosine kinase KIT. Il est inscrit sur les listes pour le traitement d’une tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI) inopérable, récidivante ou métastatique avec présence du récepteur c-KIT. Il est maintenant indiqué comme « traitement adjuvant des patients adultes qui présentent un risque intermédiaire à élevé de récidive à la suite d’une résection complète de tumeurs stromales gastro-intestinales exprimant Kit (CD117) ». Aucun médicament n’est actuellement indiqué pour cet usage.

Valeur thérapeutique

Traitement adjuvant

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo (DeMatteo 2009) a été réalisée chez 713 personnes ayant subi une résection complète d’une TSGI exprimant le c-KIT. La randomisation tenait compte de la grosseur de la tumeur et les patients recevaient l’imatinib 400 mg par jour ou un placebo pendant un an. L’étude a été arrêtée prématurément à la suite d’une analyse intérimaire. L’objectif principal, la survie sans récidive, est issu d’une analyse en intention de traiter. Lors de la survenue d’une récidive, l’étude devenait ouverte. Pour les personnes recevant l’imatinib, si la récidive survenait durant l’année de traitement, la dose était augmentée à 800 mg par jour. Si la récidive se produisait après l’année de traitement, celui-ci était repris à 400 mg. Les résultats sont les suivants :

• la survie sans récidive à un an est de 98 % avec l’imatinib et de 83 % dans le groupe recevant le placebo, pour un rapport des risques instantanés (RRI) (hazard ratio) de 0,35 (IC95 % : 0,22 à 0,53);

• les récidives sont moins fréquentes dans le groupe traité avec l’imatinib, 30 évènements (8 % des sujets) contre 70 (20 % des sujets) dans le groupe traité avec le placebo;

• l’effet de l’imatinib sur la survie sans récidive est statistiquement significatif, mais semble plus marqué sur les tumeurs de grande taille;

• la survie globale est similaire dans les deux groupes après un suivi médian de 19,7 mois;

• aucunes données concernant la qualité de vie ne sont rapportées.

Dans cette étude, seule la grosseur de la tumeur est prise en compte comme facteur de risque. Par contre, depuis ce temps, des études ont démontré que le site tumoral et l’index mitotique représentent aussi des facteurs de risque importants de récidive de la maladie. Le niveau de risque est maintenant défini selon la classification publiée par Miettinen (2006).

Le Conseil croit que l’imatinib est efficace pour améliorer la survie sans récidive lors d’une utilisation adjuvante à la chirurgie pour une période d’un an. Les études actuellement en cours évaluent la durée optimale du traitement adjuvant. Il est également d’avis que les données ne permettent pas de tirer des conclusions sur l’effet de l’imatinib sur la survie globale. La survie sans récidive est considérée comme pertinente dans un contexte de traitement adjuvant. Aucunes données concernant la qualité de vie ne sont disponibles pour une utilisation adjuvante. Le produit est toutefois généralement bien toléré et les effets indésirables bien contrôlés en clinique. En conclusion, pour l’ensemble de ces considérations, le Conseil reconnaît que l’imatinib, en traitement adjuvant d’un an, satisfait au critère de la valeur thérapeutique pour les personnes ayant subi une résection complète d’une TSGI.

Traitement d’une TSGI inopérable, récidivante ou métastatique

Le Conseil a reconnu par le passé la valeur thérapeutique de l’imatinib, notamment lors d’une récidive. Toutefois, dans l’étude de DeMatteo, lorsqu’une récidive est observée en cours de traitement adjuvant, l’approche a été d’augmenter la dose à 800 mg par jour d’imatinib, dose à ajuster selon la tolérance. Lorsque la récidive se produit après la période de traitement prévue d’une année, l’imatinib est administré de nouveau à la dose de 400 mg. Des ajustements à l’indication reconnue en vigueur s’avèrent donc nécessaires.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût de 30 jours de traitement avec l’imatinib est de 3 142 $, à raison de 400 mg par jour. Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-utilité comparant un traitement adjuvant d’imatinib d’un an au placebo a été évaluée chez les patients à risque modéré ou élevé de récidive de TSGI post-résection, risque défini selon la classification de Miettinen. Selon une perspective sociétale, un modèle de Markov simule l’évolution de la maladie sur un horizon temporel à vie. Il est important de souligner que les bénéfices cliniques, sur la survie sans récidive, sont particulièrement importants pour les individus à risque élevé.

Le Conseil juge que cette étude est de bonne qualité méthodologique. Elle comporte cependant un degré d’incertitude important. Le scénario jugé plausible par le Conseil suppose qu’il n’existe aucun avantage clinique à cinq ans pour l’imatinib, relativement au placebo. Notons que ce bénéfice diminue graduellement jusqu’à cinq ans. Le ratio coût-utilité dépasse alors les valeurs jugées acceptables chez les sujets à risque modéré. Par contre, le ratio est acceptable pour les personnes à risque élevé de récidive. Ainsi, l’imatinib, en traitement adjuvant d’un an, satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique pour cette dernière population.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’ajout d’une indication reconnue pour Gleevec^MC pour le traitement adjuvant d’une TSGI. De plus, dans un objectif d’arrimage avec la nouvelle indication, il a recommandé de modifier l’indication reconnue de Gleevec^MC  pour le traitement d’une TSGI inopérable, récidivante ou métastatique. Les indications reconnues sont les suivantes :

• pour le traitement adjuvant d’une tumeur stromale gastro-intestinale avec présence du récepteur c-kit (CD117) qui, à la suite d’une résection complète, présente un risque élevé de récidive selon la classification publiée en 2006 par Miettinen;

L’autorisation est pour la dose quotidienne de 400 mg pour une durée de 12 mois.

• pour le traitement d’une tumeur stromale gastro-intestinale inopérable, récidivante ou métastatique avec présence du récepteur c-kit (CD117);

L’autorisation initiale est pour la dose quotidienne de 400 mg pour une durée de 6 mois. Pour les personnes dont la récidive est apparue pendant un traitement adjuvant avec l’imatinib, l’autorisation initiale pourra être pour une dose quotidienne allant jusqu’à 800 mg.

Une autorisation pour une dose quotidienne allant jusqu’à 800 mg pourra être obtenue avec l’évidence d’une progression de la maladie, confirmée par imagerie, après un minimum de 3 mois de traitement à la dose quotidienne de 400 mg.

Lors des demandes subséquentes, le médecin devra fournir l’évidence d’une réponse complète, partielle ou d’une stabilisation de la maladie, confirmée par imagerie.

Les autorisations seront données pour des périodes de 6 mois.

Principales références utilisées

DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et coll. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 1097-104.

Miettinen M et Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors : pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23(2): 70-83.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.