Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le degarelix est un antagoniste sélectif du récepteur de la gonadolibérine (GnRH) qui se fixe aux récepteurs hypophysaires. Il entraîne ainsi une réduction rapide de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH) et, par ricochet, de la sécrétion de testostérone par les testicules. Il est indiqué « pour la suppression de la testostérone chez les patients atteints d’un cancer avancé et hormono-dépendant de la prostate pour qui un traitement antiandrogène est indiqué ». Les autres traitements hormonaux inscrits sur les listes de médicaments sont les analogues synthétiques de la GnRH, en l’occurrence la busereline (Suprefact Depot^MC), le leuprolide (Eligard^MC et Lupron Depot^MC), la goséréline (Zoladex^MC) et la triptoréline (Trelstar^MC).

Valeur thérapeutique

Lors de sa première évaluation, le Conseil a reconnu la non-infériorité du degarelix par rapport au leuprolide quant à la suppression de la testostérone pendant un an, dans le cas de cancers de la prostate (Klotz 2008). Cependant, la documentation étudiée ne permettait pas de démontrer des bénéfices cliniques en lien notamment avec les différences observées entre ces médicaments, comme l’absence de microélévations de testostérone et la suppression plus rapide de cette hormone que procure le degarelix. Contrairement aux agonistes de la GnRH, aucunes données n’étaient disponibles pour connaître son effet à plus long terme sur la survie sans progression et la survie globale. Pour ces raisons, le Conseil n’a pu reconnaître la valeur thérapeutique du degarelix.

Comparaison du degarelix au leuprolide

L’étude de Tombal (2009) consiste en une analyse de sous-groupe de l’essai de Klotz. Elle compare notamment l’effet du leuprolide et du degarelix sur la survie sans progression biochimique définie par une augmentation de la valeur du PSA (prostatic-specific antigen) selon certains critères, au cours de la première année de traitement. Les principaux résultats sont les suivants :

• la proportion de personnes avec un cancer métastatique ayant éprouvé une progression biochimique est similaire dans les deux groupes, soit 36,2 % avec le leuprolide et 21,6 % avec le degarelix à la dose recommandée (p = 0,156);

• le risque d’observer une progression biochimique est de 14,1 % (IC95 % : 9,8 à 20,1) pour le leuprolide et de 8,9 % (IC95 % : 5,5 à 14,1) pour le degarelix à la dose recommandée.

Bien que les résultats soient toujours numériquement en faveur du degarelix, les différences ne sont pas statistiquement significatives.

À partir de données recueillies dans l’essai de Klotz, l’analyse post hoc de Schröder (2009) compare l’effet du degarelix et du leuprolide sur la phosphatase alcaline sérique. Il semble que le degarelix entraîne un meilleur contrôle de ce paramètre. Toutefois, celui-ci est rarement utilisé en clinique pour évaluer la réponse à une thérapie antiandrogénique.

Validité de certains paramètres intermédiaires comme marqueurs de substitution à la survie globale ou sans progression

Les résultats de l’étude de Hussain (2006) indiquent que la valeur du PSA obtenue en réponse à un traitement de sept mois avec l’association goséréline/bicalutamide est un marqueur du pronostic de la maladie. En contrepartie, d’autres publications soulèvent un doute sur la validité d’une corrélation entre la valeur du PSA et la survie globale ou la survie sans progression (Collette 2005, Collette 2006).

Les résultats de l’essai de Morote (2007) révèlent que l’incidence des percées de testostérone au-dessus de 0,32 ng/ml prédit une plus courte survie sans progression. Cependant, elle inclut des sujets atteints d’un cancer de la prostate non-métastatique alors que le degarelix est indiqué à un stade avancé. Il est rapporté dans l’étude rétrospective de Perachino (2010), malgré les limites d’un tel devis, que le risque de décès lié au cancer de la prostate métastatique serait supérieur si la testostéronémie, mesurée après six mois de traitement avec la goséréline, est plus élevée. Le rapport des risques instantanés (RRI) (hazard ratio) correspond à 1,33 (IC95 % : 1,05 à 1,68).

Le Conseil est d’avis qu’il est hasardeux d’extrapoler, au degarelix, tout résultat obtenu dans les études ci-dessus, car elles ont été réalisées avec des traitements n’ayant pas le même mécanisme d’action que celui-ci. Nonobstant cette considération, une trop grande incertitude aurait subsisté sur le bien-fondé de l’utilisation de la testostéronémie ou de la valeur du PSA, comme marqueurs de substitution, pour compenser l’absence de données sur la survie globale ou sans progression.

Maintien de la réponse avec le degarelix

Il semblerait que des participants de l’étude de Klotz recevant le leuprolide pendant un an et ayant changé de traitement pour le degarelix verraient le contrôle de leur PSA amélioré, selon l’abrégé de Crawford (2010). Cependant, le Conseil ne peut reconnaître cet avantage au degarelix sur la base de ces données fragmentaires.

Enfin, la bonne qualité de la preuve disponible pour les agonistes de la GnRH contribue à ce qu’ils demeurent la thérapie médicamenteuse de suppression androgénique de choix. Bien que l’efficacité du degarelix mesurée à l’aide de la testostéronémie et du PSA soit semblable à celle du leuprolide durant un an, le Conseil croit nécessaire d’avoir des données détaillées sur une plus longue période, notamment sur le maintien de son effet et sur les conséquences cliniques de son usage chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé ou métastatique. C’est pourquoi il ne reconnaît toujours pas la valeur thérapeutique du degarelix.

Conclusion

En conséquence, le Conseil a recommandé de nouveau de ne pas inscrire Firmagon^MC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait toujours pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées

Collette L, Burzykowski T, Schröder FH. Prostate-specific antigen (PSA) alone is not an appropriate surrogate marker of long-term therapeutic benefit in prostate cancer trials. Eur J Cancer. 2006; 42(10): 1344-50.

Collette L, Burzykowski T, Carroll KJ, et coll. Is prostate-specific antigen a valid surrogate end point for survival in hormonally treated patients with metastatic prostate cancer? Joint research of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Limburgs Universitair Centrum, and AstraZeneca Pharmaceuticals. J Clin Oncol 2005; 23(25): 6139-48.

Crawford ED, Aurora CO, Durham J, et coll. Switching from leuprolide to degarelix vs continuous degarelix treatment – effects on long term prostate-specific antigen control. J Urol 2010; 183(4 Suppl): e262.

Hussain M, Tangen CM, Higano C, et coll. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer : data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006; 24: 3984-90.

Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et coll. The efficacy and safety of degarelix: A 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102: 1531-8.

Morote J, Orsola A, Planas J, et coll. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007; 178: 1290-5.

Perachino M, Cavalli Valerio, Bravi F. Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance? BJU Int 2010; 105(5): 648-51.

Schröder FH, Boccon-Gibod L, Tombal B, et coll. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month comparative, phase III study. BJU Int [En ligne. Page consultée le 10 juin 2010] DOI : 10.1111/j.1464-410X.2009.08981.x.

Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, et coll. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol [En ligne. Page consultée le 10 juin 2010] DOI : 10.1016/j.eururo.2009.11.029.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.