Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le doripénème est une carbapénème administrée par voie parentérale. Cette classe d’antibiotiques à large spectre procure notamment un effet bactéricide sur le Pseudomonasaeruginosa et sur les souches d’entérobactéries résistantes aux autres classes d’antibiotiques. Il est indiqué pour le traitement « des pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, […] des infections intra-abdominales compliquées […] et des infections des voies urinaires compliquées, y compris les pyélonéphrites […] ». Les autres carbapénèmes inscrites sur les listes de médicaments sont l’ertapénème (Invanz^MC), l’imipénème/cilastatine (Primaxin^MC) et le méropénème (Merrem^MC).

Valeur thérapeutique

Infections urinaires compliquées

Les données d’efficacité du doripénème pour le traitement des infections urinaires basses compliquées et de la pyélonéphrite reposent sur les résultats d’une étude de non-infériorité et randomisée le comparant à la lévofloxacine (Naber 2009). Environ la moitié des sujets souffraient d’une pyélonéphrite et seulement 17 % d’entre eux présentaient une forme compliquée de cette infection. Les sujets ont reçu des perfusions intraveineuses de doripénème (500 mg aux 8 heures) ou de lévofloxacine (250 mg aux 24 heures). Les principaux résultats obtenus lors de la visite de vérification de la guérison sont les suivants :

• la proportion de sujets avec éradication microbiologique est semblable pour les deux antibiotiques, soit 80 %;
• la proportion de guérison clinique (amélioration ou disparition des symptômes) est également similaire dans les deux groupes;
• le taux d’éradication microbiologique chez les sujets infectés par l’Escherichia coli est du même ordre de grandeur pour chaque antibiotique, soit approximativement 85 %. Le taux de résistance in vitro observée dans les isolats de cette bactérie est de 10 % dans chaque groupe.

Nonobstant la démonstration de la non-infériorité du doripénème en comparaison de la lévofloxacine à la dose de 250 mg, le Conseil juge que cette dose ne correspond pas à celle qui est recommandée (500 mg) pour traiter une infection urinaire compliquée. De plus, cette quinolone est utilisée en général pour traiter des infections moins graves que celles pour lesquelles une carbapénème est prescrite. Les caractéristiques des sujets et l’analyse de sensibilité des micro-organismes visés ne favorisent pas le choix d’une carbapénème d’emblée comme traitement empirique. L’usage de ce type d’antibiothérapie est réservé habituellement lorsque l’antibiogramme indique une résistance aux autres classes d’antibiotiques ou encore lorsque, avant même d’avoir les résultats du rapport de sensibilité du pathogène, le contexte clinique laisse croire que les probabilités de multirésistance sont élevées. Puisque la documentation scientifique ne soutient pas ces conditions d’utilisation, le Conseil ne peut conclure à la valeur thérapeutique du doripénème pour le traitement des infections urinaires compliquées.

Infections intra-abdominales compliquées

L’étude de Lucasti (2008) est un essai de non-infériorité, randomisé et dont les sujets sont atteints d’une péritonite localisée ou généralisée consécutive à une perforation de l’appendice, de l’intestin, d’une cholécystite ou d’un abcès. L’objet de l’étude est de comparer, à l’aveugle, l’efficacité par voie intraveineuse du doripénème 500 mg à celle du méropénème 1 000 mg, aux 8 heures, chez 471 adultes hospitalisés ayant subi une intervention chirurgicale dans les 24 heures précédant le début de la prise de l’antibiotique. Les sujets cliniquement évaluables et ceux de l’analyse en intention de traiter n’ont pas démontré d’écart significatif quant à la différence dans la proportion de guérison entre les deux régimes. Plus précisément, les résultats démontrent que :

• la proportion de guérison est de 85,9 % chez les sujets qui ont reçu le doripénème, et de 85,3 % chez ceux sous méropénème; une différence de 0,6 % est observée (IC95 % : -7,7 % à 9 %);
• quant aux sujets de l’analyse en intention de traiter, la proportion de guérison est de 77,9 % avec le doripénème et de 78,9 % avec le méropénème, soit une différence de 1 % (IC95 % : -9,7 % à 7,7 %).

L’étude de Lucasti démontre la non-infériorité du doripénème comparativement au méropénème, puisque la marge de non-infériorité de l’IC95 % fixée à -15 % est respectée. En outre, les résultats sont présentés en tenant compte des abandons et des sujets que l’on a perdus de vue, et ils démontrent que les proportions de guérison sont similaires pour les deux antibiotiques étudiés dans les cas d’infections intra-abdominales compliquées. Ainsi, la non-infériorité du doripénème est démontrée comparativement au méropénème. En conséquence, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique du doripénème pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées.

Pneumonies nosocomiales

Deux études de non-infériorité, ouvertes et randomisées, ont pour objet d’évaluer l’efficacité du doripénème pour le traitement des pneumonies nosocomiales, qu’elles soient ou non acquises sous ventilation mécanique (Chastre 2008, Réa-Neto 2008). Elles comptent respectivement 531 et 440 sujets hospitalisés pendant 48 heures ou plus avant la randomisation. L’objectif est de déterminer la non-infériorité du doripénème par rapport à des antibiotiques recommandés dans la pneumonie nosocomiale, l’imipénème et la pipéracilline/tazobactam. On retient de l’étude de Chastre que :

• la proportion de guérison est de 68,3 % dans le groupe qui a pris du doripénème et de 64,8 % dans celui qui a reçu de l’imipénème, la différence étant de 3,5 % (IC95 % : -9,1 % à 16,1 %). La borne inférieure de l’IC95 % est au-dessus de celle fixée a priori (-20 %), ce qui indique que le doripénème est non inférieur à l’imipénème.

Quant à l’étude de Réa-Neto, les résultats révèlent que :

• la proportion de guérison est de 81,3 % pour le doripénème, comparativement à 79,8 % pour le groupe pipéracilline/tazobactam. La différence est de 1,5 %, avec un IC95 % de -9,1 % à 12,1 %. La borne inférieure de l’IC95 % est au-dessus de celle fixée a priori (-20 %), ce qui indique que le doripénème est non inférieur au régime pipéracilline/tazobactam;
• les résultats de l’analyse des sujets en intention de traiter confirment ceux présentés ci-dessus et permettent de conclure à la non-infériorité du doripénème.

À la lumière des résultats de ces études, le doripénème est considéré comme non inférieur à l’imipénème pour le traitement des pneumonies nosocomiales acquises sous ventilation mécanique et à la pipéracilline/tazobactam pour le traitement de la pneumonie nosocomiale. Il est à noter que, dans cette dernière situation, un aminoside a été administré à tous les sujets. Les deux études comportent des limites méthodologiques, notamment un devis ouvert, ainsi que le choix d’une marge de non-infériorité de 20 %. Malgré cela, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique du doripénème pour le traitement des pneumonies nosocomiales, principalement parce que les résultats obtenus se situent dans des marges inférieures à 10 %.

Conclusion de la valeur thérapeutique

Le Conseil juge que la documentation scientifique disponible ne soutient pas l’usage du doripénème pour le traitement des infections urinaires compliquées. Toutefois, elle lui permet d’affirmer que l’efficacité de Doribax^MC pour traiter des infections intra-abdominales compliquées et des pneumonies nosocomiales est démontrée. L’usage de cette classe d’antibiotiques se fait principalement en milieu hospitalier et repose, dans la majorité des cas, sur des tests microbiologiques qui permettent d’isoler les pathogènes et de déterminer leur sensibilité. En tenant compte de toutes ces considérations, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique du doripénème.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Du point de vue pharmacoéconomique, en ce qui concerne les infections intra-abdominales et les pneumonies nosocomiales, une analyse de minimisation des coûts comparant le doripénème au méropénème et à l’imipénème est considérée. Sur la base de comparaisons directes et indirectes, le Conseil reconnaît au doripénème des bénéfices cliniques semblables à ceux de ses comparateurs. Le coût d’un traitement intraveineux de sept jours avec le doripénème est estimé à 682 $, ce qui est équivalent à celui de l’imipénème, mais inférieur (-380 $) à celui du méropénème. Par conséquent, le doripénème satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique pour les infections intra-abdominales et les pneumonies nosocomiales.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’inscription de Doribax^MC sur les listes de médicaments.

Principales références utilisées

Chastre J, Wunderlink R, Prokocimer P, et coll. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem vs Imipenem in ventilator-associated pneumonia : A multicentre, randomized study. Crit Care Med 2008; 36: 1089-96.

Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, et coll. Efficacy and tolerability of IV doripenem vs. meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: A phase III, prospective, multicentre, randomized, double-blind, noninferiority study. Clin Ther 2008; 30: 868-83.

Naber KG, Llorens L, Kaniga K, et coll. Intravenous doripenem at 500 milligrams vs levofloxacin at 250 milligrams with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infections and pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3782-92.

Réa-Neto A, Niederman M, Lobo S, et coll. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2113-26.

Note – D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.