Extrait d'avis au ministre

Description du médicament
Le roflumilast est un anti-inflammatoire non stéroïdien conçu pour cibler l'inflammation systémique et pulmonaire. Son mécanisme anti-inflammatoire repose sur l’inhibition sélective de la phosphodiestérase 4 (PDE4). Le roflumilast, administré par voie orale, est indiqué « à titre de traitement d'appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d'entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave associée à la bronchite chronique (c.-à-d., patients qui ont des antécédents de toux et d'expectorations chroniques) chez des adultes ayant des antécédents de poussées fréquentes d'exacerbations ». À la section régulière des listes, on trouve des agonistes β2 à longue action (BALA), un anticholinergique à longue action (ACLA) ainsi que des corticostéroïdes, tous à prendre par inhalation. Les associations d’un BALA avec un corticostéroïde inhalé se trouvent à la section des médicaments d’exception pour les patients atteints de MPOC d’intensité modérée ou grave qui présentent au moins une exacerbation par année.

La présente évaluation découle de l’opportunité que l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a offerte au fabricant de soumettre une demande de révision à la suite du refus d’inscrire Daxas^MC sur les listes de médicaments.

Bref historique
Juin 2011    Avis de refus – Valeur thérapeutique

Valeur thérapeutique
Lors de l’évaluation précédente, la valeur thérapeutique du roflumilast pour le traitement d'appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d'entretien de la MPOC grave associée à la bronchite chronique chez les adultes ayant des antécédents de poussées fréquentes d'exacerbations n’a pas été reconnue. Dans les études contre placebo (Calverley 2009, Fabbri 2009), qu’il soit en addition à un BALA, à un ACLA ou à un bronchodilatateur à courte durée d’action, le roflumilast ne procure, au point de vue clinique, qu’une faible amélioration de la fonction respiratoire chez les personnes atteintes de MPOC d’intensité modérée ou grave. Quant à celles qui présentent une bronchite chronique et des antécédents d’exacerbations, l’effet du roflumilast sur la réduction des exacerbations est jugé modeste. Par ailleurs, aucun avantage significatif sur la qualité de vie des patients n’est observé dans ces études. Quant au positionnement du roflumilast dans l’arsenal thérapeutique, il n’est pas bien défini; l’absence de données comparatives avec les thérapies actuellement recommandées pour le traitement d’entretien de la MPOC grave est déplorée.

Dans le cadre des présents travaux, un argumentaire ainsi qu’une analyse de la revue de la Collaboration Cochrane (Chong 2011) sont considérés afin d’apprécier la valeur thérapeutique du roflumilast sur l’amélioration de la fonction respiratoire et sur la réduction des exacerbations. De plus, concernant le positionnement du roflumilast dans l’arsenal thérapeutique, une analyse par comparaison mixte (Mills 2011) est évaluée.

Roflumilast et amélioration de la fonction respiratoire
L’argumentaire soumis a comme objectif de démontrer que l’amélioration de la fonction respiratoire n’est pas un paramètre pertinent pour l’évaluation du roflumilast et qu’une amélioration minimale de 100 ml sur le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), considérée comme cliniquement significative, s’avère un seuil inapproprié en raison de la variabilité du degré d’obstruction bronchique initial de chacun des patients.

L’amélioration de la fonction respiratoire, par l’analyse du VEMS, ne peut pas être l’unique paramètre clinique considéré pour évaluer l’efficacité du roflumilast, qui possède un mécanisme d’action anti-inflammatoire. L’INESSS juge toutefois important de l’évaluer puisqu’il s’agit d’un des objectifs principaux des études retenues (Calverley, Fabbri). De plus, à défaut d’obtenir l’unanimité dans divers écrits scientifiques quant à une valeur minimale d’amélioration cliniquement significative sur le VEMS, il est raisonnable de se baser sur des recommandations d’experts. En effet, au point de vue clinique, une différence minimale de 100 ml sur le VEMS est considérée comme cliniquement significative par l’American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force (Cazzola 2008). Parmi les publications analysées, l’amélioration maximale observée sur le VEMS est de 80 ml lorsque le roflumilast est administré en ajout au tiotropium comparativement à l’administration du tiotropium seul (Fabbri). Ce résultat se trouve donc en deçà du seuil retenu de 100 ml. Finalement, aucunes données probantes ne permettent d’évaluer l’effet de la gravité initiale de la MPOC sur l’amélioration obtenue sur le VEMS. Ainsi, une comparaison de l’efficacité du roflumilast ne peut pas être réalisée entre des sujets qui ont des degrés d’atteinte différents. Les études de Calverley et de Fabbri ne permettent donc pas d’identifier une population qui pourrait bénéficier davantage d’un traitement avec le roflumilast.

Roflumilast et réduction de la fréquence des exacerbations
L’INESSS convient que la réduction de la fréquence des exacerbations s’avère un objectif clinique qui fait davantage consensus pour évaluer l’efficacité du roflumilast chez les adultes atteints d’une MPOC grave.

Dans la revue de la Collaboration Cochrane (Chong), une analyse de sous-groupe montre que le roflumilast, administré à une dose uniquotidienne de 500 mcg, réduit de façon statistiquement significative le pourcentage de sujets présentant une exacerbation par rapport au placebo (réduction de 23 %; rapport de cotes de 0,77 (IC95 % : 0,69 à 0,87)). Ce résultat est difficile à interpréter puisque le degré de gravité des exacerbations et les définitions qui leurs sont associées ne sont pas mentionnés pour chacune des études incluses. Il est donc impossible de confirmer que les bénéfices observés sont les mêmes. Le résultat de cette analyse n’est donc pas retenu.

Parmi les publications analysées, la réduction maximale observée de la fréquence moyenne des exacerbations modérées et graves est de 21 % (réduction de 0,32 exacerbation, p = 0,01) lorsque le roflumilast est administré en ajout à un BALA comparativement au placebo (Rabe 2011). Pour ce paramètre spécifique, l’efficacité du roflumilast est jugée modeste puisque ce résultat se trouve à la limite du seuil de 22 % considéré comme cliniquement significatif (Cazzola). Cette ampleur d’efficacité du produit s’avère approximativement du même ordre de grandeur que celles obtenues avec les associations fluticasone/salmétérol ou budésonide/formotérol contre placebo.

Concernant le degré de gravité des exacerbations, les résultats de la publication de Calverley montrent que le roflumilast réduit de façon statistiquement significative la fréquence moyenne des exacerbations modérées (réduction de 17 %), mais pas celle des exacerbations graves par rapport au placebo. En clinique, ces résultats signifient que le roflumilast entraîne une diminution de la prise de corticostéroïdes, mais qu’il ne diminue pas le nombre d’hospitalisations et de décès. Ainsi, bien que son efficacité soit acceptable mais modeste, l’ajout du roflumilast aux bronchodilatateurs contribue à diminuer la fréquence des exacerbations modérées, mais pas celle des exacerbations graves qu’un patient peut présenter. Toutefois, il importe de préciser que les études ne permettent pas de comparer l’effet clinique du traitement avec le roflumilast chez un patient qui présente des exacerbations fréquentes comparativement à un patient qui en a très peu.

Roflumilast et amélioration de la qualité de vie
Il est reconnu qu’une augmentation de la fréquence des exacerbations entraîne un déclin de la fonction pulmonaire et ainsi, une diminution de la qualité de vie. Toutefois, dans les études retenues, aucune amélioration de la qualité de vie des sujets n’est observée avec l’usage du roflumilast selon le questionnaire de qualité de vie EuroQol (EQ-5D). L’usage d’un questionnaire spécifique à la MPOC, tel que le St-George’s respiratory questionnaire (SGRQ), aurait été plus pertinent à ce type d’évaluation.

Place du roflumilast dans l’arsenal thérapeutique
L’analyse par comparaison mixte de Mills vise à déterminer l’efficacité relative de dix régimes thérapeutiques sur la réduction de la fréquence des exacerbations observée chez des patients atteints de MPOC d’intensité modérée ou grave. Selon cette analyse, le roflumilast réduit plus efficacement les exacerbations lorsqu’il est ajouté à un ACLA comparativement à toutes les autres combinaisons de traitement. Dans une analyse secondaire, où quinze combinaisons de traitement sont évaluées, le roflumilast en ajout à un BALA, à un ACLA et à un corticostéroïde inhalé montre la meilleure efficacité pour ce même objectif visé.

Les résultats de cette analyse par comparaison mixte ne sont pas retenus, car celle-ci présente plusieurs limites méthodologiques. Concernant les études sélectionnées pour les comparaisons indirectes, on note une variabilité dans les devis, dans les critères d’inclusion et d’exclusion et dans les définitions des exacerbations. De plus, une seule étude est souvent considérée pour les comparaisons et plusieurs résultats obtenus pour les comparaisons indirectes ne sont pas statistiquement significatifs. Finalement, l’hypothèse retenue d’addition des effets de chacun des médicaments inclus dans les combinaisons de traitement est rejetée. Ainsi, les données sont toujours jugées insuffisantes pour permettre de positionner adéquatement le produit dans l’algorithme de traitement de la MPOC.

En conclusion, les données cliniques obtenues chez les individus atteints de MPOC grave associée à la bronchite chronique et qui présentent des antécédents d'exacerbations montrent que l’ajout du roflumilast aux bronchodilatateurs ne confère pas de bénéfice clinique additionnel sur la fonction respiratoire. Il permet toutefois de réduire la fréquence des exacerbations modérées qui nécessitent la prise de corticostéroïdes. Son effet sur l’amélioration de la qualité de vie des patients et la place qu’il pourrait occuper dans l’arsenal thérapeutique de la MPOC restent toujours à préciser.

Recommandation
En conséquence, l’INESSS recommande à nouveau de ne pas inscrire Daxas^MC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées
Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et coll. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):685-94.
Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et coll. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. American Thoracic Society; European Respiratory Society Task Force on outcomes of COPD. Eur Respir J 2008; 31(2):416-69.
Chong J, Poole P, Leung B, et coll. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD002309.
Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et coll. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):695-703.
Mills EJ, Druyts E, Ghement I, et coll. Pharmacotherapies for chronic obstructive pulmonary disease: a multiple treatment comparison meta-analysis. Clin Epidemiol 2011; 3:107-29.
Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011; 163(1):53-67.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.