Extrait d'avis au ministre

Daxas

Dénomination commune / Sujet : Roflumilast
Nom du fabricant : Nycomed
Forme : Comprimé
Teneur : 500 mcg

Indication : En appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d'entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave associée à la bronchite chronique chez des adultes ayant des antécédents de poussées fréquentes d'exacerbations

Recommandation de l'INESSS
Avis de refus – Valeur thérapeutique

Décision du Ministre
Information actuellement non disponible en ligne

Evaluation publiée le 1 juin 2011

Description du médicament

Le roflumilast est un anti-inflammatoire non stéroïdien conçu afin de cibler l'inflammation systémique et pulmonaire. Le mécanisme anti-inflammatoire du roflumilast repose sur l’inhibition sélective de la phosphodiestérase 4 (PDE4). Le roflumilast, administré par voie orale, est indiqué « à titre de traitement d'appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d'entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave associée à la bronchite chronique (c.-à-d., patients qui ont des antécédents de toux et d'expectorations chroniques) chez des adultes ayant des antécédents de poussées fréquentes d'exacerbations ». À la section régulière des listes, on trouve des agonistes β2 à longue action (BALA), un anticholinergique à longue action (ACLA) ainsi que des corticostéroïdes, tous à prendre par inhalation. Les associations d’un BALA avec un corticostéroïde inhalé se trouvent à la section des médicaments d’exception pour les patients atteints de MPOC d’intensité modérée ou grave qui présentent au moins une exacerbation par année.Il s’agit de la première évaluation du roflumilast par l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS).

Valeur thérapeutique

Afin d’apprécier la valeur thérapeutique du roflumilast, les études de Calverley (2007, 2009) et de Fabbri (2009) ainsi que les analyses de Rabe (2011) et de Rennard (2011) ont été retenues. Les études documentent l’usage du roflumilast administré à raison de 500 mcg une fois par jour, pour le traitement d’entretien de la MPOC chez une population de fumeurs ou d’anciens fumeurs.
Roflumilast en association à des bronchodilatateurs à courte durée d’action.

La publication de Calverley (2009) combine les résultats de deux études cliniques randomisées et à double insu, menées selon un devis identique. Ces essais ont pour but de comparer l’efficacité et l’innocuité du roflumilast à celles d’un placebo sur la fréquence des exacerbations rencontrées chez des adultes atteints de MPOC d’intensité grave ou très grave. Ces sujets présentent une bronchite chronique et un historique d’exacerbations. Ils reçoivent le roflumilast ou le placebo en association à des bronchodilatateurs à courte durée d’action. L’usage de BALA inhalés est permis et environ 50 % des individus en utilisent. Les principaux résultats à 52 semaines provenant des données jumelées sont les suivants :

  • le VEMS (prébronchodilatateur) est augmenté de 48 ml avec le roflumilast comparativement au placebo (IC95 % : 35 à 62, p < 0,0001);
  • la fréquence moyenne des exacerbations par patient par année est de 1,14 avec le roflumilast et de 1,37 avec le placebo (réduction de 0,23 exacerbation ou de 17 %, p = 0,0003);
  • pour le questionnaire de qualité de vie EuroQoL (EQ-5D), aucune différence significative des scores n’est observée entre le roflumilast et le placebo;
  • les effets indésirables tels que la diarrhée, les nausées, les maux de tête et la perte de poids sont plus fréquents avec le roflumilast qu’avec le placebo.

Il s’agit d’études dont la qualité méthodologique est bonne. Toutefois, les résultats montrent que le roflumilast procure une faible amélioration de la fonction respiratoire et un effet modeste sur la réduction annuelle des exacerbations. Au point de vue clinique, une augmentation de 100 ml à 140 ml du VEMS et une réduction de la fréquence des exacerbations de 22 % (ou une exacerbation par patient par année) sont généralement considérées comme significatives selon les experts consultés (Make 2005). Le roflumilast est associé à divers effets indésirables, dont la perte de poids et la diarrhée, qui peuvent être problématiques chez une population malade et vieillissante.

De plus, une sous-analyse (Rabe), montre que l’ajout du roflumilast à un BALA ne confère pas de bénéfice additionnel cliniquement significatif. En effet, la fréquence moyenne des exacerbations par patient par année est alors réduite de 0,32 ou de 21 % (p = 0,01).

Roflumilast en association à un BALA ou à un ACLA

La publication de Fabbri combine les résultats de deux études cliniques randomisées et à double insu, menées selon un devis identique. Elle compare l’efficacité et l’innocuité du roflumilast à celles du placebo lorsqu’ils sont administrés en addition à un traitement d’entretien par un BALA ou un ACLA : le salmétérol ou le tiotropium. Les adultes sont atteints de MPOC d’intensité modérée ou grave et présentent une bronchite chronique. Des antécédents d’exacerbations ne sont pas requis. Aucun autre médicament utilisé pour le traitement de la MPOC n’est permis au cours de l’étude.

Les principaux résultats à 24 semaines chez les sujets recevant le roflumilast ou le placebo en association au salmétérol sont les suivants :

  • le VEMS (prébronchodilatateur) est augmenté de 49 ml avec le roflumilast comparativement au placebo (IC95 % : 27 à 71, p < 0,0001);
  • aucune réduction significative de la fréquence moyenne des exacerbations par patient par année n’est observée avec le roflumilast comparativement au placebo (réduction de 0,5 exacerbation ou de 21 %, p = 0,14);
  • le pourcentage de patients présentant une exacerbation est inférieur avec le roflumilast comparativement au placebo (28 % contre 34 %, p = 0,04);
  • des abandons liés aux effets indésirables sont rencontrés chez 17 % des individus recevant le roflumilast comparativement à 10 % de ceux recevant le placebo (p = 0,002).

Les principaux résultats à 24 semaines chez les sujets recevant le roflumilast ou le placebo en association au tiotropium sont les suivants :

  • le VEMS (prébronchodilatateur) est augmenté de 80 ml avec le roflumilast comparativement au placebo (IC95 % : 51 à 110, p < 0,0001);
  • aucune réduction significative de la fréquence moyenne des exacerbations par patient par année n’est observée avec le roflumilast comparativement au placebo (réduction de 0,4 exacerbation ou de 16 %, p = 0,36);
  • le pourcentage de patients présentant une exacerbation est inférieur avec le roflumilast comparativement au placebo (22 % contre 30 %, p = 0,02);
  • des abandons liés aux effets indésirables sont rencontrés chez 9 % des individus recevant le roflumilast comparativement à 5 % de ceux recevant le placebo (p = 0,09).

Ces études sont de bonne qualité méthodologique. Toutefois, les résultats montrent que l’usage du roflumilast en addition à un BALA ou à un ACLA ne confère pas de bénéfice additionnel cliniquement significatif sur la fonction respiratoire. L’ampleur du bénéfice observé avec l’une ou l’autre de ces associations n’est pas cliniquement significatif sur le VEMS.

Une comparaison des résultats entre les combinaisons roflumilast/tiotropium et roflumilast/salmétérol pourrait être envisagée. Toutefois, les résultats de cette comparaison indirecte ne peuvent pas être considérés puisque les données proviennent de deux études distinctes portant sur des populations différentes. En effet, les sujets recevant la combinaison roflumilast/tiotropium sont à un stade plus avancé de la MPOC que ceux recevant la combinaison roflumilast/salmétérol puisqu’ils devaient avoir une bronchite chronique qui a nécessité l’usage d’au moins 28 inhalations/semaine d’agonistes β2 à courte durée d’action au cours de la période précédant la répartition aléatoire.

Finalement, l’efficacité du roflumilast est difficile à juger par ces données à six mois puisque la fréquence des exacerbations est connue pour varier selon les saisons. Des résultats à 12 mois sont pertinents pour l’évaluation dans la MPOC.

Roflumilast en association aux corticostéroïdes inhalés

L’analyse a posteriori de Rennard est réalisée à partir de données jumelées provenant d’une étude non publiée et de l’essai de Calverley (2007), qui comparent l’efficacité du roflumilast à celle du placebo chez des individus atteints de MPOC d’intensité grave ou très grave à 52 semaines. Cette analyse vise à identifier des sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier du roflumilast pour la réduction de la fréquence des exacerbations. Un des résultats indique que la fréquence moyenne des exacerbations est réduite de 26 % avec le roflumilast chez les patients présentant une bronchite chronique, avec ou sans emphysème. Un autre résultat montre que l’usage du roflumilast en association aux corticostéroïdes inhalés réduit la fréquence moyenne des exacerbations par patient par année comparativement à l’administration du roflumilast seul (réduction de 19 % contre 8 %, p = 0,014). Toutefois, ces données proviennent d’une analyse dont le niveau de preuve est inférieur à celui des études originales et ne permettent pas de conclure définitivement. De plus, certains résultats d’efficacité obtenus n’ont pas été confirmés dans l’étude de Calverley (2009), qui a été réalisée par la suite.

Place dans l’arsenal thérapeutique

Pour permettre de positionner le roflumilast comme traitement d'appoint aux bronchodilatateurs, il aurait été pertinent que l’efficacité du roflumilast administré en association à un BALA ou à un ACLA et à un bronchodilatateur à courte action soit comparée à une trithérapie incluant un BALA, un ACLA et un bronchodilatateur à courte action. En effet, cette dernière thérapie est le comparateur actif qui s’impose dans cette circonstance.

Par ailleurs, pour les patients ayant une MPOC grave associée à la bronchite chronique chez des adultes ayant des antécédents d'exacerbations (O’Donnell 2007), l’INESSS déplore l’absence de données comparatives entre le roflumilast et les corticostéroïdes inhalés lorsqu’ils sont administrés en association à un ACLA, un BALA et un bronchodilatateur à courte durée d’action. En effet, cette thérapie est celle qui est actuellement recommandée pour cette population.

En somme, dans les études contre placebo, qu’il soit en addition à un BALA, à un ACLA ou à un bronchodilatateur à courte durée d’action, le roflumilast ne procure, au point de vue clinique, qu’une faible amélioration de la fonction respiratoire chez les individus atteints de MPOC d’intensité modérée ou grave. Quant aux individus qui présentent une bronchite chronique et des antécédents d’exacerbations, l’effet du roflumilast sur la réduction des exacerbations est jugé modeste. Par ailleurs, aucun de ces essais n’a démontré des avantages significatifs sur la qualité de vie des patients.

Recommandation

En conséquence, l’INESSS recommande de ne pas inscrire DaxasMC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées

Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et coll. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):685-94.

Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, et coll. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med Jul 2007; 176(2):154-61.

Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et coll. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9691):695-703.

Make B, Casaburi R et Leidy NK. Interpreting results from clinicals trials: understanding minimal clinically important differences in COPD outcomes. COPD 2005; 2(1):1-2.

O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et coll. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 2007 update. Can Respir J 2007; 14: Suppl. B:5B-32B.

Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol [En ligne. Page publiée le 14 jan 2011] DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01218.x.

Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et coll. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011; 27;12(1):18.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.



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