Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La daptomycine est un antibiotique qui s’administre par voie parentérale. Selon l’indication accordée par Santé Canada, Cubicin^MC est indiqué « pour les infections suivantes chez les adultes :

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par les souches susceptibles des microorganismes Gram positif suivants : Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes et Streptococcus agalactiae. La posologie approuvée est 4 mg/kg I.V. toutes les 24 heures;

• Infections sanguines (bactériémies) à Staphylococcus aureus, y compris l’endocardite infectieuse droite (valve naturelle) à Staphylococcus aureus causées par les souches susceptibles à la méthicilline et les souches résistantes à la méthicilline. La posologie approuvée dans cette indication est 6 mg/kg I.V. toutes les 24 heures. »

L’évaluation actuelle de la daptomycine porte sur les infections décrites plus haut causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Deux antibiotiques, utilisés par voie parentérale, sont déjà inscrits aux listes de médicaments selon des indications reconnues en lien avec une infection à SARM et offrent une solution de rechange à la vancomycine (Vancocin^MC, versions génériques). Lorsque le traitement des infections compliquées cutanées nécessite une antibiothérapie ciblant simultanément les bactéries Gram négatif et le SARM, la tigécycline (Tigacyl^MC) peut être utilisée en remplacement de la vancomycine. De plus, le linézolide (Zyvoxam^MC) est inscrit aux listes pour le traitement des infections prouvées ou présumées à SARM lorsque la vancomycine est inefficace, contre-indiquée ou non tolérée et que le linézolide par voie orale ne peut être utilisé.

Valeur thérapeutique

Lors de l’évaluation précédente, le Conseil a reconnu la valeur thérapeutique de la daptomycine pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous ainsi que pour les bactériémies dont les souches de S. aureus sont susceptibles à la méthicilline. Par contre, le Conseil n’a pas reconnu la valeur thérapeutique de la daptomycine pour les infections à SARM. Lorsqu’on considère les souches de S. aureus sensibles à la méthicilline pour ces mêmes indications, comme l’a fait le Conseil dans son évaluation antérieure, alors Cubicin^MC ne constitue pas un traitement coût-efficace par rapport à ses comparateurs.

Bactériémie

Dans le traitement de la bactériémie, incluant l’endocardite infectieuse, aucune nouvelle étude randomisée contrôlée n’est disponible. Toutefois, une analyse de sous-groupe préspécifiée (Rehm 2008) portant sur les souches de SARM vient compléter la présentation des résultats de l’étude de Fowler (2006) qui a déjà été examinée par le Conseil. Rappelons que les résultats sont interprétés à la lumière d’une marge de non-infériorité de 10 %, puisque la marge de 20 % choisie par les investigateurs a été jugée trop généreuse.

Comme l’indiquent les intervalles de confiance, la différence des taux de succès ne satisfait pas au critère de non-infériorité reconnu par le Conseil pour la daptomycine par rapport à son comparateur pour le traitement de l’endocardite infectieuse et de la bactériémie non compliquée. De plus, lorsqu’on examine les taux de succès pour les bactériémies, on constate que les résultats ne concordent pas avec l’efficacité attendue compte tenu de la gravité de l’infection. En effet, la daptomycine apparaît moins efficace par rapport à son comparateur dans les bactériémies non compliquées que dans les bactériémies compliquées. Le critère de non-infériorité n’est rencontré qu’en regroupant les bactériémies compliquées et les endocardites à droite. Le Conseil considère que les résultats doivent être interprétés avec prudence en raison des limites imposées par les analyses de sous-groupe. Il juge que le faible nombre de sujets répartis dans chacun des sous-groupes ne permet pas d’obtenir une puissance suffisante pour établir des conclusions fermes.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous, le Conseil a répertorié deux méta-analyses rapportant des résultats pour la daptomycine. Celle de Logman (2010) concernant le SARM n’inclut que l’étude d’Arbeit. Celle de Bliziotis (2010), bien que plus complète quant aux études répertoriées, ne présente pas les résultats d’efficacité spécifiques au SARM. Une analyse en ce sens a été réalisée par le Conseil; elle exclut l’étude de Davis (2007) comparant la daptomycine à un groupe contrôle historique apparié. Considérant une marge de non-infériorité de 10 % (FDA 2008), les différences de taux de succès clinique et microbiologique et leur intervalle de confiance à 95 % calculés par le Conseil pour l’ensemble des études disponibles (Arbeit 2004, Katz 2008, Pertel 2009) ne permettent pas de conclure à la non-infériorité de la daptomycine par rapport aux pénicillines résistantes aux pénicillinases ou à la vancomycine pour traiter les infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par le SARM.

Registre postcommercialisation

Les résultats provenant de l’analyse d’un registre postcommercialisation américain (Cubicin Outcomes Registry and Experience – CORE, Rolston 2007) témoignent de l’expérience clinique avec la daptomycine pour le traitement des bactériémies (Sakoulas 2007), des endocardites (Levine 2007) et des infections de la peau et des tissus mous (Martone 2006, Owens 2007). De l’avis du Conseil, cette analyse revêt un caractère purement descriptif et ne peut fournir un niveau de preuve adéquat pour juger de l’efficacité de la daptomycine. Outre le devis non randomisé, soulignons que la daptomycine pouvait avoir été employée à une dose plus élevée que la dose recommandée, ou en combinaison avec d’autres antibiotiques ou encore après l’utilisation préalable d’autres antibiotiques.

Dans son évaluation, le Conseil a tenu compte des éléments suivants :

• l’existence d’autres options thérapeutiques;

• la qualité méthodologique des études considérées, notamment le devis randomisé et contrôlé et le choix de la marge de non-infériorité par rapport au comparateur actif;

• la concordance des résultats entre les études.

En résumé, si seules les souches de SARM sont considérées, la valeur thérapeutique de la daptomycine n’est pas adéquatement démontrée pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous ou de la bactériémie (y compris l’endocardite).

Conclusion

En conséquence, puisqu’il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique pour le SARM, le Conseil a réitéré sa recommandation de ne pas ajouter Cubicin^MC à la Liste de médicaments – Établissements.

Principales références utilisées

Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et coll. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81.

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Davis SL, McKinnon PS, Hall LM, et coll. Daptomycin versus vancomycin for complicated skin and skin structure infections: clinical and economic outcomes. Pharmacotherapy 2007;27:1611-8.

Falagas ME, Giannopoulou KP, Ntziora F, et coll. Daptomycin for endocarditis and/or bacteraemia: a systematic review of the experimental and clinical evidence. J Antimicrob Chemother 2007;60(1):7-19.

Food and Drug Administration. Summary minutes of the anti-infective drugs advisory committee November 18-20, 2008. Disponible à: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/minutes/2008-4394m1-final%2018%20nov.pdf. Page consultée le 10 novembre 2010.

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Rehm SJ, Boucher H, Levine D, et coll. Daptomycin versus vancomycin plus gentamicin for treatment of bacteraemia and endocarditis due to Staphylococcus aureus: subset analysis of patients infected with methicillin-resistant isolates. J Antimicrob Chemother 2008;62(6):1413-21.

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Sakoulas G, Golan Y, Lamp KC, et coll. Daptomycin in the treatment of bacteremia. Am J Med 2007;120(10 Suppl 1):S21-7.