Extrait d'avis au ministre

Description du médicament
La buprénorphine est un analgésique opioïde exerçant à la fois une activité agoniste partielle sur les récepteurs u-opioïdes et une activité antagoniste sur les récepteurs u-opioïdes. BuTrans^MC est un système de libération transdermique sous forme de timbre cutané pourvu d’une matrice qui permet la libération ainsi que l’absorption systémique continue et contrôlée de la buprénorphine pendant une période de sept jours. BuTrans^MC est indiqué « pour le traitement des douleurs persistantes d’intensité modérée chez les adultes nécessitant une analgésie opioïde continue de longue durée ». Plusieurs formulations d’opioïdes ayant une longue durée d’action sont inscrites aux listes de médicaments, notamment le fentanyl (versions génériques) sous forme de timbre cutané. De plus, la buprénorphine, en association avec la naloxone (Suboxone^MC), est inscrite à la section des médicaments d’exception, pour le traitement substitutif de la dépendance aux opioïdes. Il s’agit de la troisième évaluation de BuTrans^MC par l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS).

Bref historique
Février et juin 2011
Avis de refus - Valeur thérapeutique   

Valeur thérapeutique
Lors des deux premières évaluations, la valeur thérapeutique de BuTrans^MC pour le soulagement de la douleur chronique d’intensité modérée ou grave n’a pas été reconnue. L’analyse portait alors principalement sur les résultats de trois études cliniques réalisées contre placebo (Gordon mai 2010 et mai-juin 2010, Breivik 2010) qui ont pour but de démontrer l’efficacité et l’innocuité de BuTrans^MC pour le soulagement de la douleur chronique d’intensité modérée ou grave. Les résultats obtenus à partir d’échelles validées démontrent que, comparativement à l’utilisation d’un placebo, BuTrans^MC réduit l’intensité de la douleur, mais que cet effet analgésique modeste n’est pas jugé significatif d’un point de vue clinique. De plus, ces études permettaient l’utilisation d’analgésiques d’appoint. L’effet de ce dernier point sur les résultats est difficilement appréciable et affaiblit les conclusions. Ainsi, des données comparatives avec un analgésique à longue action, dont la valeur thérapeutique est reconnue, ont été jugées nécessaires à l’appréciation de celle de BuTrans^MC. 

Dans le cadre des travaux actuels, parmi les publications analysées, deux nouvelles études (Steiner juillet 2011, Steiner septembre 2011) sont retenues pour l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de BuTrans^MC. Celles-ci se déroulent auprès des sujets souffrant de lombalgie chronique d’intensité modérée ou grave.

La publication de Steiner (juillet 2011) est une étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu qui compare l’efficacité d’un timbre de 20 mcg de BuTrans^MC à celle de l’oxycodone à courte action, administrée à une dose de 10 mg quatre fois par jour, ainsi qu’à celle d’un timbre de 5 mcg de BuTrans^MC choisi à la place du placebo pour éviter les réactions de sevrage. L’efficacité est évaluée sur le plan de la variation de l’intensité de la douleur moyenne au cours des dernières 24 heures mesurée sur une échelle de 0 à 10, 10 étant la pire des douleurs. Il s’agit d’un essai qui se déroule en plusieurs étapes. Au cours de la première phase, 1 160 personnes atteintes de lombalgie d’intensité modérée ou grave depuis au moins 3 mois et traitées au moyen d’un opiacé à une dose équivalant à 30 mg jusqu’à 80 mg de morphine par jour sont sélectionnées. Dans la deuxième phase de l’étude, après avoir été graduellement sevrées de leur traitement habituel et avoir subi un épisode douloureux (5 ou plus sur une échelle de 10) pendant deux jours consécutifs, on applique à ces personnes un timbre de 10 mcg de BuTrans^MC. Trois jours plus tard, la dose de BuTrans^MC est augmentée à 20 mcg, indépendamment de la douleur ressentie (titration forcée). Les personnes dont la douleur est évaluée à 4 ou moins sur une échelle de 10 pendant 6 jours sur 7 et qui tolèrent une dose de 20 mcg de BuTrans^MC se qualifient pour la phase finale, les autres sont exclues. On observe pour chaque groupe, à ce moment, une diminution marquée de l’intensité de la douleur par rapport aux valeurs mesurées au début de l’étude. Pour la phase à double insu d’une durée de 12 semaines, les trois traitements sont répartis de façon aléatoire à 662 sujets. Tout au long de l’étude, les participants ont accès à un traitement analgésique d’appoint à base d’ibuprofène ou d’acétaminophène. D’autres analgésiques peuvent aussi être autorisés. Les principaux résultats d’efficacité sont les suivants :

• après quatre semaines de traitement, on observe pour chacun des groupes que l’intensité de la douleur a légèrement augmenté par rapport aux valeurs rapportées juste avant la phase à double insu; 
• pour les groupes recevant BuTrans^MC 5 mcg et l’oxycodone, les résultats après 8 et 12 semaines de traitement montrent que l’intensité de la douleur continue d’augmenter légèrement. Cependant, pour le groupe recevant BuTrans^MC 20 mcg, l’intensité de la douleur reste la même après 8 et 12 semaines de traitement;
• après 12 semaines de traitement, on observe une différence globale d’intensité de la douleur de -0,67  sur l’échelle de 0 à 10 pour le groupe recevant BuTrans^MC 20 mcg (3,35 ± 0,139) comparativement à BuTrans^MC 5 mcg (4,02 ± 0,179; p < 0,001), alors que pour le groupe recevant l’oxycodone, cette différence est de  0,75  (3,26 ± 0,152; p < 0,001);
• les personnes recevant BuTrans^MC 20 mcg ont également rapporté avoir eu un sommeil moins perturbé (p < 0,001) et avoir consommé moins d’analgésiques d’appoint (en moyenne  0,5 comprimé par jour; p = 0,006) que les personnes recevant BuTrans^MC 5 mcg; 
• aucune différence significative n’est observée entre BuTrans^MC 20 mcg ou l’oxycodone et BuTrans^MC 5 mcg sur l’échelle d’invalidité (Oswestry Disability Index);
• la fréquence des effets indésirables est plus élevée chez les sujets recevant BuTrans^MC 20 mcg (77 %) et l’oxycodone (73 %) que chez ceux du groupe BuTrans^MC 5 mcg (59 %). Les personnes recevant BuTrans^MC 20 mcg rapportent plus de nausées que celles des autres groupes. BuTrans^MC 20 mcg et l’oxycodone entraînent plus de céphalées, de prurit et d’érythème que BuTrans^MC 5 mcg. 

La publication de Steiner (septembre 2011) est un essai à répartition aléatoire, contrôlé avec placebo dont le but est d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de BuTrans^MC chez le même type de population que l’étude précédente. Comme dans cette dernière, après 12 semaines de traitement, on observe une diminution statistiquement significative de l’intensité moyenne de la douleur pendant les 24 dernières heures et une diminution des perturbations du sommeil chez les personnes recevant BuTrans^MC 20 mcg par rapport à celles du groupe placebo. Cependant, aucune différence significative n’est observée sur le plan de l’utilisation d’analgésiques d’appoint.

L’INESSS juge que ces deux nouvelles études ne lui apportent pas d’élément nouveau lui permettant de modifier son opinion sur la valeur thérapeutique de BuTrans^MC. Bien que l’étude de Steiner (juillet 2011) comporte un comparateur actif, elle n’est pas conçue pour comparer statistiquement BuTrans_^MC 20 mcg avec celui-ci. L’analyse des résultats obtenus pour le paramètre d’évaluation principal sème le doute sur les conclusions de l’étude puisque les valeurs les plus basses ont été enregistrées avant le début de l’essai contrôlé et qu’aux évaluations à 4, 8 et 12 semaines, l’intensité de la douleur augmente. De plus, après 12 semaines, on observe une différence de 6,7 % seulement en comparant l’efficacité du timbre de 20 mcg de BuTrans^MC à celle du timbre de 5 mcg, ce qui suggère que l’effet clinique est faible. Par ailleurs, on dispose de peu d’information relativement à ce paramètre et on ignore s’il s’agit d’une échelle de mesure validée. Quant à l’appréciation des paramètres d’efficacité secondaires, l’importance clinique des résultats favorisant BuTrans^MC reste à démontrer. D’une part, pour le sommeil, on observe une différence de 6,23 points sur la sous-échelle de la Medical Outcome Study (MOS) par rapport à BuTrans^MC 5 mcg, ce qui représente un faible bénéfice considérant que cette échelle varie de 0 à 100. D’autre part, concernant l’utilisation d’analgésiques d’appoint, la différence observée semble négligeable, mais elle est difficilement appréciable considérant le manque d’information sur l’analgésie d’appoint.

En conclusion, l’INESSS demeure convaincu que la comparaison avec un analgésique à longue action dont la valeur thérapeutique est reconnue permettrait de mieux apprécier les bienfaits et les risques de BuTrans^MC. Il juge qu’actuellement il ne dispose pas de suffisamment de données pour en reconnaître la valeur thérapeutique pour le soulagement des douleurs non cancéreuses d’intensité modérée ou grave.

Recommandation
En conséquence, l’INESSS recommande de ne pas inscrire BuTrans^MC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées
Breivik H, Ljosaa TM, Stengaard-Pedersen K, et coll. A 6-months, randomised, placebo-controlled evaluation of efficacy and tolerability of a low-dose 7-day buprenorphine transdermal patch in osteoarthritis patients naive to potent opioids. Scandinavian J of Pain 2010; 1(3):122-41.
Gordon A, Callaghan D, Spink D, et coll. Buprenorphine transdermal system in adults with chronic low back pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study, followed by an open-label extension phase. Clin Ther 2010; 32(5):844-60.
Gordon A, Rashiq S, Moulin DE, et coll. Buprenorphine transdermal system for opioid therapy in patients with chronic low back pain. Pain Res Manag 2010 May-June; 15(3):169-78.
Steiner D, Munera C, Hale M, et coll. Efficacy and safety of buprenorphine transdermal system (BTDS) for chronic moderate to severe low back pain: a randomized, double-blind study. [published online ahead of print July 31, 2011]. J Pain. (BUP3015)
Steiner D, Sitar S, Wen W, et coll. Efficacy and safety of the seven-day of buprenorphine transdermal system in opioid-naïve patients with moderate to severe chronic low back pain: An enriched randomized, double-blind, placebo-controlled study. [published online ahead of print September 25, 2011] J Pain Symptom Manage (BUP3024)

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.