Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La pioglitazone et la rosiglitazone sont des antihyperglycémiants oraux de la classe des thiazolidinediones (TZD). Avandamet^MC est une association de médicaments combinant la rosiglitazone et la metformine. Actuellement, ces trois produits sont inscrits comme médicaments d’exception sur les listes de médicaments. Au cours des dernières années, plusieurs méta-analyses, essais cliniques et études d’observation portant principalement sur l’innocuité des TZD ont été publiés. Le Conseil a amorcé une réévaluation de la classe des TZD à la suite de ces publications récentes.

Valeur thérapeutique

Risque cardiovasculaire

Le Conseil a évalué plusieurs études expérimentales (Dormandy 2005, Goldberg 2005, Home 2009) et méta-analyses (Diamond 2007, Lago 2007, Lincoff 2007, Nissen 2007, Richter 2007, Selvin 2008, Singh 2007). Les résultats discordants des méta-analyses et des essais cliniques contribuent à maintenir un doute relativement à l’innocuité cardiovasculaire de la rosiglitazone. D’une part, les résultats de plusieurs méta-analyses suggèrent une augmentation possible du risque cardiovasculaire lié à l’utilisation de la rosiglitazone et, d’autre part, les résultats de l’étude RECORD et de certaines méta-analyses rapportent un effet neutre de celle-ci. Concernant la pioglitazone, l’ensemble des résultats suggère qu’elle n’est pas associée à un effet délétère du point de vue cardiovasculaire. Il en ressort donc une incertitude sur les effets cardiovasculaires de la rosiglitazone comparativement à la pioglitazone. Toutefois, les résultats demeurent controversés et le Conseil juge ne pas disposer de données suffisantes pour distinguer les deux produits.

Risque d’insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les résultats de plusieurs méta-analyses (Bolen 2007, Lago 2007, Lincoff 2007, Richter 2006, Ritcher 2007, Singh 2007) confirment que la rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque d’ICC et d’œdème. De surcroît, les résultats de l’essai clinique randomisé RECORD rapportent qu’après un suivi de 5,5 ans la rosiglitazone double le risque d’ICC.

Risque de fractures

Les résultats d’une méta-analyse (Loke 2009) démontrent que l’usage à long terme de l’une ou l’autre des TZD augmente le risque de fractures chez les femmes diabétiques de type 2. Ce risque n’est cependant pas présent chez les hommes.

Avis de Santé Canada

En novembre 2007, Santé Canada publiait des renseignements importants en matière d’innocuité cardiovasculaire concernant la rosiglitazone. Il y est mentionné que l’emploi de la rosiglitazone n’a jamais été indiqué en association avec l’insuline, ni en trithérapie, c’est-à-dire en association avec la metformine et une sulfonylurée. Santé Canada n’a pas publié d’avis concernant l’innocuité cardiovasculaire de la pioglitazone. Toutefois, la monographie mentionne que la pioglitazone n’est pas indiquée en association avec la metformine et une sulfonylurée, ni en combinaison avec l’insuline.

En février et en avril 2007, Santé Canada publiait des renseignements importants concernant le risque accru de fractures chez les femmes recevant la rosiglitazone ou la pioglitazone comme traitement à long terme du diabète de type 2.

Conclusion de la valeur thérapeutique

Le Conseil juge que le potentiel d’effets indésirables des TZD justifie leur usage en troisième intention de traitement après la metformine et les sulfonylurées. Il est d’avis que l’association d’une TZD et de l’insuline augmente le risque d’ICC et d’œdème. Cependant, cette association est parfois requise en clinique dans un contexte particulier : les personnes doivent être sélectionnées avec une grande vigilance et le suivi doit être approprié. L’association d’une TZD avec la metformine et une sulfonylurée augmente aussi le risque d’ICC. Le Conseil juge que cette trithérapie doit être utilisée uniquement chez les personnes qui ne sont pas en mesure de recevoir l’insulinothérapie.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût mensuel du traitement avec la pioglitazone varie de 32 $ à 127 $ selon la teneur utilisée et la marque de commerce. Quant au coût mensuel du traitement avec la rosiglitazone, il fluctue de 59 $ à 85 $.

Parallèlement à l’analyse de l’innocuité de ces produits, plusieurs analyses pharmacoéconomiques, publiées(Tilden 2007, Tunis 2008, Valentine 2007, Valentine 2009) ou non publiées,évaluant l’efficience des TZD en deuxième ligne de traitement ou les comparant entre elles, ont été appréciées par le Conseil. Ces analyses ont recours à une modélisation qui prédit le taux des complications liées au diabète selon des paramètres intermédiaires. Le Conseil juge que les effets à long terme des TZD, en ce qui a trait à la réduction des complications macrovasculaires du diabète, ne peuvent être extrapolés à partir de la variation de l’hémoglobine glyquée, un des paramètres intermédiaires utilisés. Toutefois, une de ces études conclut à un rendement coût-efficacité intéressant pour la pioglitazone en deuxième intention lors d’un traitement à court terme (trois ans). Par contre, le Conseil ne peut retenir cette conclusion puisque l’impact clinique d’un avantage sur le plan lipidique n’a pas été démontré. Ainsi, le Conseil considère que, pour une efficacité similaire sur la réduction de la glycémie, les effets de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur d’autres paramètres cliniques ne permettent pas de justifier leurs coûts de traitement plus élevés comparativement à ceux des sulfonylurées et de la metformine. En conclusion, il juge, sur la base des données pharmacoéconomiques disponibles, qu’il ne peut pas positionner les TZD en deuxième intention de traitement du diabète de type 2.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé les modifications suivantes aux indications reconnues. L’association d’une TZD et de l’insuline est retirée. Comme les indications permettent encore cette association, une note en bas de page est ajoutée. L’usage d’une TZD avec la metformine et une sulfonylurée est permis chez les personnes pour qui l’insulinothérapie n’est pas possible. L’indication reconnue d’Avandamet^MC est ajustée à des fins de concordance. Des clauses dérogatoires sont ajoutées afin qu’aucune personne ne soit privée de son traitement au moment de la mise en application des nouvelles indications. Les indications reconnues d’Actos^MC, d’Avandia^MC et d’Avandamet^MC deviennent donc :

Pioglitazone (Actos^MC et autres) ou rosiglitazone (Avandia^MC) :

• pour le traitement des personnes diabétiques de type 2 :
  
  
  • en association avec la metformine lorsqu’une sulfonylurée est contre-indiquée, non tolérée ou inefficace;
    
    
  • en association avec une sulfonylurée lorsque la metformine est contre-indiquée, non tolérée ou inefficace;
    
    
  • lorsque la metformine et une sulfonylurée ne peuvent être utilisées en raison de contre-indication ou d’intolérance à ces agents;
    
    
  • en association avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le passage à l’insulinothérapie est indiqué mais que la personne n’est pas en mesure de la recevoir;
    
    
  • présentant une insuffisance rénale.

Toutefois, la thiazolidinedione demeure couverte par le régime général d’assurance médicaments pour les personnes assurées ayant utilisé ce médicament au cours des 3 mois précédant le 1^er octobre 2009 et si son coût a déjà été assumé en vertu de ce régime dans le cadre des indications prévues à la présente annexe.

À titre informatif, l’association de la pioglitazone et de l’insuline et l’association de la rosiglitazone et de l’insuline augmentent le risque d’insuffisance cardiaque congestive. Les personnes doivent être sélectionnées avec une grande vigilance et le suivi doit être approprié.

Association rosiglitazone et metformine (Avandamet^MC) :

• pour le traitement des personnes diabétiques de type 2 sous traitement avec la metformine et une thiazolidinedione et dont les doses quotidiennes sont stables depuis au moins 3 mois;
  
  Les personnes doivent répondre également aux exigences de l’indication reconnue pour le paiement des thiazolidinediones.

Toutefois, l’association rosiglitazone/metformine demeure couverte par le régime général d’assurance médicaments pour les personnes assurées ayant utilisé ce médicament au cours des 3 mois précédant le 1^er octobre 2009 et si son coût a déjà été assumé en vertu de ce régime dans le cadre des indications prévues à la présente annexe.

Principales références utilisées

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Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et coll. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events): a randomised controlled trial. The Lancet 2005; 366: 1279-89.

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Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.